[发明专利]氟可拉定的合成方法

说明书

本发明提供了一种氟可拉定的合成方法，该方法包括以2‑(4‑三氟甲基苯基)‑3,5,7‑三羟基‑4H‑苯并吡喃‑4‑酮为原料，制备得到淫羊藿素，本发明的优点在于在重排反应过程中采用镧系金属的路易斯酸作为催化剂，通过现有的化学合方法，获得的氟可拉定的杂质少，纯度可以达到98％，收率能够达到30％以上。

技术领域

本发明涉及一种氟可拉定的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术

氟可拉定是在阿可拉定的基础上经过结构优化得到的全新有效单体，其结构式如下式(A)所示：

在2010年的《生物有机和药物化学杂志(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 20(2010))》5709-5712页中公开了名称为《7-O-芳基甲基高良姜精作为新的抗丙肝抑制剂支持物(7-O-Arylmethylgalangin as a novel scaffold for anti-HCVagents)》的文章。该文章中给出了氟可拉定的前体化合物的制备反应路线，通过以下路线得到了化合物2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮。以下结构式中R¹为三氟甲基(-CF₃)，该反应路线如下：

步骤1的反应条件为吡啶溶剂，室温；步骤2反应分为两个部分，第一部分为成环反应，第二部分为氢化反应，其中成环反应的试剂为K₂CO₃和四丁基溴化铵(Bu₄NBr)，氢化反应的试剂为碳钯催化剂(Pd/C)，反应溶剂为体积比1：1的二氯甲烷和甲醇(CH₂C1₂/MeOH)。

在申请号为WO2013104263名称为“多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用”的专利申请文件的实施例1步骤4公开了氟可拉定的制备方法。该方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮为原料，将该化合物与碳酸铯溶于水中，在冰水浴条件下滴加异戊烯基溴。加完后，反应体系在室温下反应过夜，用盐酸调节pH值，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，粗产物用硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/石油醚(1:25)为洗脱液，得到目标化合物氟可拉定。

然而，本申请发明人在实践中发现，通过现有技术得到的氟可拉定产率低，副产物分离困难。此外，硅胶柱层析的操作在大规模工业化生产中导致效率低和成本过高。

因此，需要在原有文献专利的基础上，做进一步的探索研究，以期得到适合大规模工业化的合成工艺来进行氟可拉定的生产。

发明内容

本发明的提供了氟可拉定的合成方法。该方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮为起始原料，经过四步反应来制备氟可拉定。

该方法包括以下步骤：

A.以式I化合物为原料，进行3、7位酚羟基保护，得到式II化合物；

B.将式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物；

C.将式IV化合物进行重排反应，得到式V化合物；

D.将式V化合物去保护，得到式A化合物，步骤C重排反应中使用的催化剂为镧系金属的路易斯酸催化剂。

优选地，所述的式II化合物、式IV化合物和式V化合物的3位和7位酚羟基的保护基PG选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧乙基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、苄基、对甲氧苄基和三苯甲基中的一种或几种。