[发明专利]N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代酰胺类化合物、其制备及其用途

说明书

本公开涉及N‑(取代萘基‑乙基)取代酰胺类化合物及其作为褪黑素受体激动剂及5‑HT_2c受体拮抗剂的用途。具体地，本公开涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者它们的混合物及其药用组合物，其中X、R₁、R₂如本文中所定义。本发明式I化合物可作为褪黑素受体激动剂及5‑HT_2c受体拮抗剂使用，能够用于制备用于治疗和/或预防与褪黑素能系统疾病、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、精神分裂症、恐惧症、抑郁症、严重抑郁症；睡眠障碍、睡眠失调、飞行时差引起的失眠或疲劳；体重失调等疾病或病症的药物。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和预防/治疗褪黑素能系统疾病、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、精神分裂症、恐惧症、抑郁症、严重抑郁症、睡眠障碍、睡眠失调、飞行时差引起的失眠或疲劳、体重失调等疾病或病症的用途。

背景技术

褪黑素受体(Melatonin receptor，MT)激动剂是一类新型的具有抗抑郁、抗焦虑、调节昼夜周期及体重等作用的化合物。与目前常用的选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRIs)及5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)类抗抑郁药相比，褪黑素受体激动剂类化合物在应用中有多种优势，主要是更少的不良反应，包括体重增加、对性功能的不良影响、撤药反应等。由于其全新的作用机制及良好的临床表现，该类药物目前备受关注。目前该类药物已有四个上市，分别是Melatonin、Agomelatine、Ramelteon、Tasimelteon；另外还有一个处于临床II期研究的TIK301。

Agomelatine是唯一已被批准应用于临床的褪黑素受体激动剂类抗抑郁药，由法国Servier公司开发。与其他褪黑素受体激动剂相比，Agomelatine尤为特别。它不但是褪黑素受体MT₁和MT₂的激动剂(抑制常数K_i分别为6.15×10^-11mol/L和2.68×10^-10mol/L)，同时还是5-HT_2c受体拮抗剂(IC₅₀＝2.7×10^-7mol/L)。多项临床研究证明其具有明显的抗抑郁作用，起效较快，对抑郁以及伴随的焦虑症均有较好疗效；与帕罗西汀等SSRIs相比，其起效时间更快，对重度抑郁症(MDD)疗效可能更优，能增加MDD患者睡眠的连续性和质量；同时，其对性功能的负面影响要明显小于其他抗抑郁药。

该药2009年在欧洲上市，2011年4月在我国批准进口。目前其临床适应症为成人抑郁症，针对焦虑症以及睡眠失调的临床研究也正在进行当中。

作为一个全新机制的多靶点抗抑郁药，Agomelatine在上市之前的市场预期是定位为“重磅炸弹”级新药的，但是实际上市之后反响并不如预期。主要原因包括其体内代谢性质不尽人意，以及其对肝酶有不良影响。

Agomelatine的口服吸收迅速且完全(超过80％)，但由于肝脏的首过效应，吸收后经CYP1A2(约占90％)和CYP2C9(约占10％)的代谢，通过脱甲基和羟基化反应，最终产生对5-HT_2c受体无亲和力、对MT受体有低亲和力(大约下降3-4个数量级)的二羟基代谢物，从而失效。

Agomelatine的绝对生物利用度在5％以下，某些文献甚至表示该值实测仅为1％(例如Australian Public Assessment Report for Agomelatine，Submission No:PM-2009-00483-3-1)。