[发明专利]一种沙库比曲钠盐的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开一种沙库比曲钠盐的新晶型及其制备方法。本发明沙库比曲钠盐的新晶型X射线粉末衍射数据如表1。本发明将AHU377游离酸溶解在适当的有机溶剂中，pH值达到6.0‑9.0；浓缩析出白色固体；常温下打浆混匀；分离出固体，一定温度下进行干燥，得到沙库比曲钠盐。本发明改善了沙库比曲理化性质和工艺条件，由于采用单一溶剂，制备方法简单，晶型易于控制，稳定性良好，纯度高，同时也为下步制备LCZ696简化了工艺。

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及一种沙库比曲钠盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

沙库比曲，英文通用名：Sacubitril，又名AHU377，化学名：(2R， 4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，结构如式Ⅰ所示，是一种脑啡肤酶抑制剂。

专利US5217996A最早公开了沙库比曲及其钠盐的制备方法(结构如式Ⅱ所示)，但未公开沙库比曲钠盐的晶型、吸湿性等具体的理化数据。专利 WO2016074651报道了沙库比曲钠盐的无定形晶型的制备方法，但未报道沙库比曲钠盐的其他晶型及稳定性数据；专利WO2017009784报道了沙库比曲钠盐的一种晶型及其制备方法和TGA、DSC数据，但未报道其稳定性数据，也与本专利的晶型不同；专利CN105837464报道了沙库比曲钠盐的四种晶型和一种无定形，但无TGA和DSC数据，且含有15％以下的水(未说明是游离水还是结晶水)，与本专利的晶型及含水量不同。本专利发明的沙库比曲钠盐新晶型，我们命名为晶型I，相比于其它钠盐晶型，由于本身含有 0.5个结晶水，其本身结构更加稳定，放置在空气中不易吸湿，易于保存。

在实际生产制备过程中沙库比曲通常以粘稠油状物出现，其钙盐经发明人深入研究发现在后续制备LCZ696成品的过程中易引入相关无机杂质，且通过钙盐来制备LCZ696的工艺过程繁琐，而沙库比曲钠盐为松散粉末状固体，通过一种新的制备方法，不仅解决了沙库比曲作为油状物不易定量和储存等问题，同时也简化了制备LCZ696的工艺过程。

发明内容

本发明的一个目的是基于沙库比曲为油状物难以储存、运输、含量低和称量不易等现有工艺存在的问题，为了改善沙库比曲的理化性质和有效含量，发明人在深入研究的基础上制备得到了一种沙库比曲钠盐新晶型I，通过将沙库比曲制备成钠盐来使沙库比曲的性质往适合工业化的方向改善。

本发明沙库比曲钠盐结构式如下

相比于其它钠盐晶型，由于本身含有0.5个结晶水，其本身结构更加稳定，放置在空气中不易吸湿，易于保存。

本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2- 甲基-戊酸乙酯钠盐的晶型I，其X射线粉末衍射图包括位于10.50± 0.2°,10.90±0.2°，19.34±0.2°，19.78±0.2°和21.42±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2- 甲基-戊酸乙酯钠盐的晶型I，其X射线粉末衍射图还包括位于11.20± 0.2°,16.84±0.2°,20.80±0.2°,26.96±0.2°和27.26±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

作为更近一步优选的方案，其最优X射线粉末衍射数据如表1所示：

表1钠盐XRPD相关数据