[发明专利]4-(芳杂环取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类FLT3抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及一种新型4‑(芳杂环取代)氨基‑1H‑3‑吡唑甲酰胺类化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药，他们的制备方法，包括含此类化合物的药用组合物、以及它们的医疗用途。

技术领域

本发明涉及一种新型FLT3激酶抑制剂化合物、包括该化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和组合物来降低或抑制细胞或受试者的FLT3激酶和/或突变型FLT3激酶活性以及在受试者中预防或治疗细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症的用途和方法。

背景技术

蛋白激酶是信号转导途径的酶组分，其催化ATP的末端磷酸酯转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。在哺乳动物中正常或突变的蛋白激酶的超量表达或不当表达已经成为广泛研究的主题，并且已经证明在许多疾病的发展中起到重要作用，所述疾病包括糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症。因此，蛋白激酶的抑制剂在治疗人类和动物疾病中有特殊的应用。

近年来，蛋白激酶抑制剂一直都是抗肿瘤药物研发的热点领域，有许多小分子激酶抑制剂如伊马替尼、索拉非尼和舒尼替尼已经上市，此外还有大量的小分子激酶抑制剂处于临床研究阶段。FMS样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase，FLT3)，又名胎肝激酶-2(Fetal Liver Kinase-2，FLK2)和干细胞激酶-1(Stem Cell Kinase-1，STK1)，是一种第三类受体酪氨酸激酶。FLT3基因，位于染色体13q12，是1991年发现的早期造血生长因子受体基因，其编码的FLT3受体属于酪氨酸激酶受体家族成员。当FLT3受体的细胞膜外结构域与其内源性配体结合后，FLT3形成同源或异源二聚体复合物，致使其酪氨酸激酶活性被激活，活化环开启，促使底物蛋白连接到ATP结合位点上，进一步催化底物蛋白的磷酸化，从而介导一系列下游信号转导，导致细胞的增殖和分化。FLT3受体广泛分布于骨髓造血干/祖细胞、胸腺、淋巴、胎盘、大脑、生殖腺等多种组织中。但FLT3基因突变(主要包括近膜结构域的内部串联重复突变和酪氨酸激酶区域的点突变)、过度表达则会导致急性髓细胞性白血病等多种血液系统恶性肿瘤疾病的发生。因此，将FLT3作为靶点用于肿瘤治疗已经成为研究的热点。

血液学恶性肿瘤是身体的血液形成和免疫系统、骨髓和淋巴组织的癌症。尽管在正常的骨髓中，FLT3表达只限于早期祖细胞，但在血液学恶性肿瘤中，FLT3以高水平表达或者FLT3突变引起不受控制的FLT3受体和下游分子通道诱导可能的RAS、JAK、PI3K等的活化。血液学恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病或急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜中性细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、运行发育性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞ALL、伴有兰语系(trilineage)脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、混合型语系白血病(MLL)、脊髓发育不良综合征(MDSs)、骨髓增生异常(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和脊髓肉瘤。

FLT3在造血作用和淋巴细胞增殖中发挥关键作用，FLT3的异常激活与多种肿瘤特别是急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)的发生发展密切相关。FLT3高表达的AML患者，即使骨髓移植后，依然有很高的复发率，使得肿瘤的预后很差。目前对FLT3及突变型FLT3的靶向抑制成为研究热点，主要为开发小分子酷氨酸激酶抑制剂，通过与FLT3酷氨酸激酶竞争ATP结合位点丽抑制其活性。目前已经进入临床的抑制FLT3的激酶抑制剂有PKC412、AC220等。