[发明专利]阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种以医用硅橡胶为载体的阿那曲唑储库型阴道环的制备方法与应用。该阴道环由控释膜以及一段或多段核心骨架组成，其中至少有一段骨架包含药物。另外，控释膜和骨架中可含有一种或几种调节药物释放的添加物。该阴道环的控释膜经高温硫化法制成，核心骨架由注塑法制备而成。环中阿那曲唑的含量为1.0‑40.0wt％，硅橡胶载体所占比例为60.0‑99.0wt％。该阴道环能够在21天内达到零级或近似零级的释放，可减少给药次数，避免漏服，提高了药物的生物利用度和患者的顺应性，可用于绝经后妇女子宫内膜异位症或乳腺癌的治疗。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种以医用硅橡胶为载体的阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用。

背景技术：

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，指具有生长活性的子宫内膜组织在子宫内膜以外部位出现，常常累及多个器官，其临床表现主要有：月经异常、痛经、性交疼痛、不孕等。该疾病虽为良性病变，但其形态多样、病变广泛、严重影响妇女的生活质量。近年来，子宫内膜异位症的发病率有明显增高的趋势，育龄妇女的发病率为10％-15％，治疗后5年内的总体复发率为20％-40％，因此有效治疗子宫内膜异位症，减少其复发，对提高患者的生活质量有重要意义。

手术治疗常为治疗子宫内膜异位症的首选方法，但手术治疗不仅有创伤，而且治疗后复发率高，因此药物治疗在子宫内膜异位症的治疗中占有重要地位。子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，目前治疗子宫内膜异位症的方法主要是减少雌激素或抑制雌激素受体。芳香化酶是雌激素合成的关键酶，氧化脱去C19类固醇(雄烯二酮和睾酮)的19-甲基，使A环芳构化，从而转变成C18雌激素(雌酮和雌二醇)。研究表明，子宫内膜异位病变部位存在芳香化酶的高表达，利用芳香化酶抑制剂可抑制卵巢和卵巢外组织中芳香化酶的活性，降低血清和病灶局部雌激素浓度，同时可降低局部芳香化酶的表达。因此，芳香化酶抑制剂对子宫内膜异位症具有治疗作用。

阿那曲唑(anastrozole，ATZ)为第三代芳香化酶抑制剂，通过抑制细胞色素P-450所依赖的芳香化酶，阻断雌激素的生物合成，来达到治疗疾病的目的，具有强效的选择性，与良好的耐受性。临床研究表明，1mg的阿那曲唑与复方口服避孕药(左炔诺孕酮0.1mg/d，炔雌醇0.020mg/d)联用可以降低子宫内膜异位症造成的盆腔痛。因此，阿那曲唑可用于子宫内膜异位症的治疗。

目前上市的阿那曲唑的剂型为片剂，考虑到子宫内膜异位是一种慢性疾病，需要长期用药治疗，而口服制剂存在顺应性差，易漏服的问题，可将阿那曲唑制成缓释制剂。

阴道环是生殖健康领域常用的给药制剂之一。在阴道环制剂中，药物经阴道粘膜吸收进入血液循环，可以避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。另外，阴道环的给药方式简单易行，不需要特殊训练或专业人员帮助即可自行取放，大大提高了使用的顺应性，药物从阴道环中缓慢释放，避免了血药浓度的峰谷变化，减少副作用的发生。阴道环一般由硅橡胶弹性体或热塑性材料制成。其中，硅橡胶弹性体具有良好的生物相容性和生物耐受性，非常适合阴道环的制备，已上市的阴道环均是以硅橡胶弹性体为材料制成的。综合子宫内膜异位症的病灶部位，以及阴道环的种种优点，可将阿那曲唑制成阴道环制剂局部应用治疗子宫内膜异位症。

本发明以硅橡胶弹性体为材料，以阿那曲唑为模型药物，制备阿那曲唑储库型阴道环，可在21天的释药周期内实现药物的缓慢释放，达到减少给药次数，提高顺应性，治疗子宫内膜异位症、乳腺癌的目的

US 20110033519(公开日期：2011年2月10日)发明了一种将芳香化酶抑制剂与避孕物质相结合的局部递送至子宫组织的剂型，但是该专利的制剂使用时间是5-10年。使用周期长，会使制剂应用不方便，使用过程中可能会造成制剂的污染，遗失等问题。另外，制剂生产过程的成本也会增加，容易产生药物利用不充分。本发明中阿那曲唑储库型阴道环释药周期为21天(3周)，使用过程更为灵活，制剂成本也较低。