[发明专利]一种3’-氧-甲氧乙基核苷的制备方法

说明书

本发明公开了一种3’‑氧‑甲氧乙基核苷的制备方法。所述方法包括步骤：(1)使结构如式B所示的化合物与硅烷化保护的碱基经缩合得到结构如式C所示的化合物；所述碱基选自胸腺嘧啶、5‑甲基胞嘧啶、腺嘌呤或2,6‑二氨基嘌呤；和(2)将结构如式C所示的化合物经碱解反应得到结构如式A所示的3’‑氧‑甲氧乙基核苷；

技术领域

本发明涉及核苷化合物合成领域，具体地涉一种3’-氧-甲氧乙基核苷的制备方法。

背景技术

近年，随着基因组创药的发展，反义寡核苷酸药物被急速开发，究其原因在于较传统药物来讲其具有以下多种优势，例如特异性较强、信息量较大等。由于作用于遗传信息传递的上游，所需药量较低，副作用也较少。

3’-氧-甲氧乙基核苷是第二代反义寡核苷的类似物，是核苷合成的基础原料。3’-氧-甲氧乙基核苷除可作为药物开发工具外，还可用于科学研究，特别是功能基因组学研究。但是现有文献报道其在合成关键步骤尚存在难以工业化的局限，无法避免各种异构体的产生。而在工业上要想去除各种异构体一般要借助制备型色谱或是反复结晶。通过制备型色谱制备，无法满足工业化要求，而多次结晶，必然收率降低，也无法满足工业要求。另一方面，在医药品的用途中，为了抑制由含有的杂质生成的副生成物，有必要使用非常高纯度的寡核苷。

迄今为止，文献报道的合成方法难以满足市场需求并且整个路线的总收率较低，没有适合工业化制备3’-氧-甲氧乙基核苷的方法。即使是实验室规模的实验，国内外也鲜有文献报道，通常获得3’-氧-甲氧乙基核苷的途径为在制备2’-氧-甲氧乙基核苷的过程中作为副产物分离而得到，收率也较低，难以规模放量。

因此，本领域迫切需要提供一种有效且无需特别设备，适合大规模工业化生产，可得到高纯度3’-氧-甲氧乙基核苷的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种高纯度3’-氧-甲氧乙基核苷的制备方法。

本发明提供了一种结构如式A所示的3’-氧-甲氧乙基核苷的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)使结构如式B所示的化合物与硅烷化保护的碱基经缩合得到结构如式C所示的化合物；所述碱基选自胸腺嘧啶、5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤或2,6-二氨基嘌呤；和

(2)将结构如式C所示的化合物经碱解反应得到结构如式A所示的3’-氧-甲氧乙基核苷；

在另一优选例中，所述缩合的催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。

在另一优选例中，所述硅烷化保护的碱基是在悬浮于溶剂的碱基中加入硅烷化试剂，在60-85℃得到硅烷化保护的碱基；所述硅烷化试剂为N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)或1,1,1,3,3,3,-六甲基二硅烷(HMDS)；所述溶剂为乙腈和/或二氯乙烷；所述碱基和硅烷化试剂的摩尔比为1∶2.0-3.0；更佳地，所述碱基和硅烷化试剂的摩尔比为1∶2.4-2.8；最佳地，为1∶2.5-2.6。

在另一优选例中，所述缩合的反应温度为60-85℃；更优选为75-80℃。

在另一优选例中，所述碱解所用试剂为浓氨水溶液。

在另一优选例中，所述结构如式B所示的化合物是将3-氧-甲氧乙基-D-核糖体上1位、2位和5位羟基与苯甲酰氯反应后而得。

在另一优选例中，所述结构如式B所示的化合物通过下述步骤而得：

(i)使结构如式IM4所示的化合物中唯一的一个羟基与苯甲酰氯反应得到结构如式IM5所示的化合物；

(ii)使结构如式IM5所示的化合物中的丙酮叉保护基脱除后，得到结构如式IM6所示的化合物；和