[发明专利]置入口腔的剂型

说明书

本申请为申请日为2009年10月30日，申请号为200980152710.3，发明名称为“置入口腔的剂型”发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及置入口腔中以供粘膜组织选择性吸收的口服剂型，尤其是用于给药需要快速开始作用的药剂的口服剂型，所述药剂例如但不限于抗偏头痛药。具体而言，本发明涉及曲坦(triptan)类抗偏头痛药物的药物制剂。

背景技术

偏头痛为最常见的神经病状之一。偏头痛影响很大部份的美国人口，而且比糖尿病、癫痫症与哮喘的全部合计还要普遍。偏头痛不单单只是头痛。其可能为对患者及其家庭的生活品质具有显著影响的虚弱病状。其发作可能完全致残，从而迫使患者放弃日常活动。即使在无症状时期，患者也可能生活在对下一次发作的恐惧之下。偏头痛发作通常持续4至72小时，而患者在每次发作之间通常无症状。

人们认为偏头痛是由一种称为5-羟色胺或5HT的化学物质释放至血流中引起。此导致血管壁中的疼痛神经元受刺激。5-羟色胺释放的准确起因仍为有待研究及讨论的课题。但是，已鉴别出可能在易感人群中引起发作的某些因素。这些因素中的一些为压力或有时为压力解除，缺乏食物或用餐次数稀少(infrequent meal)，含有例如谷氨酸单钠、咖啡因及巧克力的成分的食物，或酒精(尤其是红葡萄酒)，过度疲劳(身体或精神)，睡眠模式改变(例如熬夜或周末睡懒觉)，或激素因素(例如月经期、避孕药或男性及女性随着年龄增长的激素变化)。

偏头痛比丛集性头痛更为普遍，且已经更广泛研究。此外，已开发出一组药物来治疗偏头痛，其与治疗丛集性头痛相比，更优选且更有效。出于这些原因，以下论述主要集中于偏头痛，而非丛集性头痛。

“丛集性头痛”具有该名称是因为其倾向于以间歇性丛集形式发生，具有通常持续4至8周的丛集周期。在一些患者中，一生中仅发生一次丛集性头痛；而在其他患者中可能约每年发生一次，在发作之间为完全缓解的休止期(pith period)；而在大约10％的慢性患者中，没有显著的缓解期。与偏头痛(其在女性中的发生率大约为在男性中的3倍)相反，丛集性头痛在男性中比在女性中更普遍，比例为约5：1或更高。

偏头痛与丛集性头痛均归类为“复发性原发性头痛”。其为复发性的原因是因为其复发频率足以严重干扰患者的健康及生活品质，其程度达到要求及需要医学照料的程度，而非仅服用阿司匹林或类似非处方镇痛药及卧床休息直至其结束。其也被视为“原发性”头痛，这是因为其通常由原发性不良生物学病状引起，而与其它引起疾病的医学病状(例如肿瘤、窦或其它感染，出血问题等)无关。

用于给药抗偏头痛药物的现行方法具有较大局限性。举例而言，因为会在胃肠道降解且药物的吸收低，抗偏头痛药物的可口服摄取剂型必须以约20-100毫克的大剂量给药。这种高剂量可能会引起恶心、呕吐及其他不希望的不良副作用。很多抗偏头痛药物经历系统前代谢及首过代谢。因此，据估计实际上仅2-10％的活性未改变的药物到达血流。实际上，此导致药物作为对于患者中的病症的治疗或预防的效用延迟。同样，鼻内给药抗偏头痛药受限于因低吸收及低生物利用度所致的显著局限性。

也可获得用于治疗偏头痛的抗偏头痛药的可注射形式及鼻喷雾剂形式。虽然与其他非注射给药方法相比，将抗偏头痛药非胃肠道给药至血流中可允许较低的剂量，但为了注射而就医的不便或自行给药注射剂的问题是不言而喻的。

以往偏头痛已通过使用利扎曲普坦(rizaptriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或其他曲坦药物治疗。这些药物基本上已使用常规的剂型(例如丸剂或胶囊剂)给药或经由注射剂及鼻喷雾剂(对于舒马普坦)给药。经胃肠道(GI)给药的曲坦抗偏头痛药物成分的问题在于其具有约15％至40％的低GI生物利用度并引起GI刺激。此外，重要之处在于将这些药物迅速递送至患者以预防或治疗偏头痛发作并获得即时缓解。药物自剂型释放及给药后药物的生物利用度的延迟导致患者承受过多痛苦，此痛苦对于罹患偏头痛的患者尤其剧烈。因此，需要可有效治疗偏头痛的制剂，该制剂允许药物迅速释放并具有生物利用度，同时避免已知伴随给药抗偏头痛药物出现的GI刺激。已开发用于偏头痛的急性治疗的曲坦。这些药物可以依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦及阿莫曲坦(almotriptan)的片剂形式获得。这些产品意图以可高至每天5毫克至200毫克的最大量来服用。表1概述了曲坦产品的给药方案。

表1.曲坦给药方案