[发明专利]一种杂合肽及其制备方法和应用

说明书

本发明属医药化学技术领域，涉及一种杂合肽及其制备方法和应用。本发明的杂合具有式1的结构，其分子式为C45H71N5O8S；按下述方法制备：先合成环合前体，去除N‑端和C‑端保护基后将大环关闭形成本发明所述的杂合肽FDU1431。所述的杂合肽还包括原型化合物、含此化合物的组合物及其医学上可接受的盐。本发明的杂合肽对多种肿瘤细胞均有良好的抑制作用，在医药领域尤其是抗肿瘤药物的研发方面有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属医药化学技术领域，涉及一种杂合肽及其制备方法和应用。

背景技术

现有技术公开了Apratoxin是近年来发现的抗肿瘤活性最强的海洋天然产物之一，对肿瘤细胞的半数抑制浓度在纳摩尔和皮摩尔级别(参见文献：(a)张伟等，有机化学，2014，34，475；(b)Tarsis,E.M.et al.Tetrahedron 2015，71，5029；(c)Doi,T.Chem.Pharm.Bull.2014，62，735；(d)Luesch,H.et al.J.Am.Chem.Soc.2001，123，5418)。该家族中的成员之一，Apratoxin A具有极强的抗肿瘤活性，但由于分子中的35位羟基很容易消除，以及含有Micheal加成受体片段，使之存在分子不够稳定及治疗窗口太窄等缺陷(参见文献Chen et al.J.Med.Chem.2014,57,3011)；该家族的另一个成员，apratoxin E(Matthew,S.et al.J.Nat.Prod.2008,71,1113)，不含Micheal加成受体、也无容易消除的羟基，但其的缺陷是对结肠癌、宫颈癌和骨癌等癌细胞的杀伤作用比Apratoxin A要低很多。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种新的杂合肽，具体涉及杂合肽FDU1431及其制备方法和应用。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷，提供一种新的杂合肽，具体涉及杂合肽FDU1431及其制备方法和应用。

本发明基于现有技术的研究基础，按下述反应式，将apratoxinA和E进行杂合后，再将其34-位进行双甲基化，并且将30位的立体构型由S改为R-型后，所得的分子(以下简称为FDU1431)具有良好的抗肿瘤活性且克服了天然产物稳定性较差、治疗窗口窄的缺陷。

具体的，本发明的一种杂合肽具有式1的结构(以下以编号FDU1431指代)，其分子式为C45H71N5O8S；按下述方法制备：先合成环合前体，去除N-端和C-端保护基后将大环关闭形成本发明所述的杂合肽FDU1431。

所述的杂合肽还包括原型化合物、含此化合物的组合物及其医学上可接受的盐。

本发明的杂合肽对多种肿瘤细胞均有良好的抑制作用，在医药领域尤其是抗肿瘤药物的研发方面有潜在的应用价值。

更具体的，本发明的一种杂合肽通过下述方法制备，其包括步骤：1)使用如式I和式II的化合物，在缩合剂作用下形成式III的化合物；

其中，

R1是C1～C10的直链或支链烷基、芳香基、烯丙基；R2是叔丁氧羰基、9-芴氧羰基、苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基；

使用的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其组合；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；

反应温度为-10～80摄氏度；反应时间为0.5～30小时；