[发明专利]新化学实体钙锰福地吡和其他混合金属配合物、制备方法、组合物以及治疗方法

说明书

本申请涉及新化学实体钙锰福地吡和其他混合金属配合物、制备方法、组合物以及治疗方法。从第III‑XII族过渡金属、第II族金属和式I化合物的溶液进行一步式结晶产生式I化合物或其盐的混合金属配合物，其中所述混合金属包含第III‑XII族过渡金属和第II族金属：(式I)(I)其中X、R¹、R²、R³和R⁴如本文所定义。用于治疗患者中病理学状态(例如由氧衍生自由基的存在导致的病理学状态)的方法包括向所述患者施用所述混合金属配合物。

本申请是申请日为2012年12月4日、申请号为“201280070691.1”、发明名称为“新化学实体钙锰福地吡和其他混合金属配合物、制备方法、组合物以及治疗方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/IB2012/056959的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及二吡哆基(dipyridoxyl)化合物(如N，N′-双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N′-二乙酸(DPDP或福地吡(fodipir))或者其他式I化合物(下文吡哆基乙二胺衍生物或PLED衍生物))的混合金属配合物，其中所述混合金属包含第III-XII族过渡金属和第II族金属。在具体实施方案中，混合金属配合物是钙和锰配合物。本发明还涉及包含这样的混合金属配合物的组合物、用于在例如单步结晶中制备这样的混合金属配合物的方法和使用这样的混合金属配合物的治疗方法。这样的治疗方法包括常规地使用锰-DPDP配合物用于治疗作用的方法。在一个具体实施方案中，所述组合物可用于治疗体内由氧衍生自由基的存在导致的病理学状态中(即，氧化应激)。混合金属配合物，特别是本文所述混合的钙锰配合物钙锰福地吡(calmangafodipir)构成了新化学实体。

背景技术

氧化应激始于作为正常细胞功能的一部分的活性氧物质(reactive oxygenspecies，ROS)和活性氮物质(reactive nitrogen species，RNS)的产生。ROS的产生具有多种细胞来源，但是最重要的来源是线粒体电子传递复合体I和III、内质网中的P450酶以及膜结合NADPH氧化酶。可通过细胞因子、炎症、病毒蛋白质和其他机制(如化学治疗药物、局部缺血-再灌注、以及铁和铜超载)刺激每一种这些来源产生ROS。重要的是，这些过程最初产生自由基超氧化物(·O₂^-)，其随后被还原以形成过氧化氢、羟基自由基以及最终的水。然而，在高氧化应激以及因此大量产生超氧化物的条件下，这些活性中间体容易与其他分子相互作用以形成次级的有害ROS，例如脂质过氧化产物和过氧亚硝酸盐(Singal等，LiverInt.2011；31：1432-1448)。这表明了将细胞的超氧化物量保持在严格控制下的重要性。在正常条件下，这通过超氧化物歧化酶(SOD)实现。尽管SOD具有已知酶中最快的反应速率，但是在高氧化应激的条件下，这些酶可能被ROS和RNS超出以及甚至是不可逆地不可逆失活。这进而开启了模拟SOD酶的低分子药物(即，所谓的SOD模拟物)与病理性氧化应激斗争的治疗用途。