[发明专利]一种塞拉菌素中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种塞拉菌素中间体的制备方法，在氧化剂和铜配合物催化体系作用下，将具有式I所示结构的化合物进行氧化反应，得到塞拉菌素中间体，所述塞拉菌素中间体具有式II所示结构；所述氧化剂包括氧气或含有过氧键的化合物。本发明提供的制备方法环境友好、生产成本低，适于工业化生产；制备得到的塞拉菌素中间体的产率可达92.3％，纯度可达95％。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，特别涉及一种塞拉菌素中间体的制备方法。

背景技术

塞拉菌素(Selamectin)，也叫西拉菌素，化学名称为(5Z,25S)-25-环己基-4’-O-脱(2,6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-阿拉伯己吡喃糖基)-5-脱甲氧基-25-脱(1-甲基丙基)-22,23-二氢-5-羟基亚氨基阿维菌素A1a，分子式为C₄₃H₆₃NO₁₁，结构式为

塞拉菌素是由阿维链霉菌发酵产生的新一代阿维菌素类抗寄生虫药物，该药物由美国辉瑞公司研发生产，并于1999年12月25日和2000年6月13日分别经欧洲药品评价委员会(EMEA)和美国食品药品委员会(FDA)批准上市。

临床上塞拉菌素主要用于治疗犬和猫栉头蚤属外寄生虫感染，用于辅助治疗跳蚤引起的变态反应性皮炎，犬和猫因犬恶丝虫引起的犬恶丝虫病，猫的耳螨病、疥螨病；肠道中的线虫、蛔虫、十二指肠钩虫感染以及啮毛虱和猫羽虱。FDA推荐将其用于6周龄以上的犬和猫。另外，塞拉菌素还可以用于兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、沙鼠及刺猬等动物的驱虫，并且其疗效好、安全性高。

现有技术中制备塞拉菌素，大多以朵拉克汀为起始原料，经过氢化反应、脱糖反应、氧化反应、肟化制备得到终产物，或者是经过氢化反应、氧化反应、肟化、脱糖制备得到终产物。在上述方法中，氧化反应使用活性二氧化锰做氧化剂，而且氧化剂用量很大，后处理困难，工业生产中给环境带来巨大压力。现有技术中还有以二甲基亚砜或Dess-Martin试剂为氧化剂的报道，但是二甲基亚砜在氧化反应中会产生强烈的刺激性味道，损害身体健康，也不利于环保，不适合工业化生产；Dess-Martin试剂价格昂贵且有致癌风险，对空气及水敏感，与可燃物料接触可能引起火灾，不宜保存。

发明内容

本发明的目的在于提供一种塞拉菌素中间体的制备方法，本发明提供的制备方法环境友好、生产成本低，适于工业化生产。

本发明提供了一种塞拉菌素中间体的制备方法，包括以下步骤：

在氧化剂和铜配合物催化体系作用下，将具有式I所示结构的化合物进行氧化反应，得到塞拉菌素中间体，所述塞拉菌素中间体具有式II所示结构：

所述氧化剂包括氧气或含有过氧键的化合物。

优选的，所述含有过氧键的化合物包括过氧化氢、过氧化钠或过氧叔丁醇。

优选的，所述过氧化氢以双氧水形式使用，所述双氧水的质量百分浓度为25％～35％。

优选的，所述过氧叔丁醇以过氧叔丁醇水溶液形式使用，所述过氧叔丁醇水溶液的质量百分浓度为65％～75％。

优选的，所述具有式I所示结构的化合物与氧化剂的摩尔比为1：(5～20)。

优选的，所述铜配合物催化体系是由铜催化剂和配体络合得到，所述铜催化剂和配体的摩尔比为(1～2)：1。

优选的，所述铜催化剂包括氯化铜或六氟磷酸四乙腈铜。

优选的，所述配体包括

中的一种或几种。

优选的，所述氧化反应的温度为20～28℃。