[发明专利]异硫蓝的制备方法

说明书

本发明提供了一种异硫蓝的制备方法，通过在5~10℃条件下，在反应瓶中加入酸性蓝、亚氯酸钠、酸溶液进行反应，反应时间6~10小时；反应完成后得到异硫蓝游离酸粗品，将制得的异硫蓝游离酸粗品溶于去离子水，并通过饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8‑9；然后进行重结晶，过滤，洗涤，干燥制得药用级别的异硫蓝。本发明采用生物催化剂‑ω‑转氨酶，由于酶的高效选择性，极大的提高了反应的手性纯度。本方法解决了现有技术中反应存在的重金属的问题，同时，其具有操作简单、安全性高、产品质量好，成本低等优势，便于规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种异硫蓝的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

异硫蓝，别名提纯专利兰紫，是三芳基甲烷类染料，其作为活性药物成分，主要用作淋巴管描绘的对照试剂，尤其作为癌症的诊断试剂作用明显。异硫蓝注射液（1%）普遍用在一种称作淋巴结标记的绘制程序中，是一种辅助的淋巴系造影术，可以通过注射区域绘制目测淋巴系统，其已经高频率用于乳腺癌病人的淋巴结标记定位。同时，由于比放射性元素锝99M硫胶体更加廉价和安全，异硫蓝作为引导手术切除癌细胞的使用逐渐增长。

关于异硫蓝的合成，已有相关专利进行揭示，但都存在着一定的缺陷，例如：美国专利US8969616和世界专利WO2008140564公开了异硫蓝的合成方法，即以酸性蓝为起始原料，氧化银为氧化剂，合成异硫蓝；但用到的氧化银价格昂贵，且银是重金属，对环境影响比较大；美国专利US20060224003和印度专利IN-2012CH03509采用了重铬酸盐或者二氧化锰为氧化剂，但药品中金属含量不容易精制，对环境影响也比较大；美国专利US4330476采用四氯苯醌/NO/NO2/空气体系作为氧化剂，气液两相反应，其中采用了一氧化氮和二氧化氮，对环境污染比较大。因此急需开发一种操作简单、安全性高的制备工艺。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种高收率、低成本的异硫蓝制备方法。

本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：

一种异硫蓝的制备方法，包括如下步骤，将酸性蓝、亚氯酸钠在酸性条件，避光反应6~10小时，反应温度为-5~40℃，反应式如下所示：

。

优选地，具体包括如下步骤：

S1、在5~10℃条件下，在反应瓶中加入酸性蓝、亚氯酸钠、酸溶液进行反应，反应时间6~10小时；所述亚氯酸钠与酸性蓝的摩尔比为2.0:1.0~4.0:1.0；

S2、反应完成后得到异硫蓝游离酸粗品；

S3、将制得的异硫蓝游离酸粗品溶于去离子水，并通过饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9；

S4、对S3中调节pH后的溶液进行重结晶，过滤，洗涤，干燥制得药用级别的异硫蓝。

优选地，所述S1中酸性溶液为硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸。

优选地，所述酸性溶液的当量浓度为5.0N~12.0N。

优选地，所述酸性溶液的当量浓度为6.0N~8.0N。

优选地，所述S1中亚氯酸钠与酸性蓝的摩尔比为2.5:1.0~3.5:1.0。

优选地，所述酸性溶液的体积与酸性蓝的质量比为3.0:1.0~20.0:1.0。

优选地，所述酸性溶液的体积与酸性蓝的质量比为5.0:1.0~8.0:1.0。

优选地，所述S4中重结晶溶剂为丙酮、2-丁酮或者甲基异丁酮，且所述重结晶溶剂与S3中去离子水的比例为1:10~1:20。

优选地，所述S4中重结晶溶剂为丙酮。