[发明专利]含金团簇的物质在制备预防和治疗阿兹海默病药物中的应用

说明书

本发明公开了含金团簇的物质在制备预防和治疗阿兹海默病药物中的应用，所述含金团簇的物质包括金团簇及其外部包覆的配体Y。本发明的含金团簇的物质在抑制Aβ聚集的体外实验表现出优异的抑制Aβ聚集效果，在Aβ诱导的AD细胞模型实验中对改善细胞存活率表现出优异效果，在AD的转基因小鼠模型中，对改善小鼠认知行为能力、抑制脑内老年斑的形成等均有显著作用，并且在动物层面也具有良好的生物安全性，可用于制备预防和治疗阿兹海默病的药物。

技术领域

本发明涉及纳米药物技术领域，特别是涉及金团簇在制备预防及治疗阿兹海默病的药物中的新的医药用途。

背景技术

神经退行性疾病是人类健康的重大威胁之一，其共通的病理特征是神经细胞内存在蛋白质异常缠结及淀粉样纤维化变性，以及与之相关的神经细胞凋亡及神经功能损伤。阿兹海默病(AD)是其中最典型的一种，其临床表现以记忆与认知功能障碍以及人格和行为改变为特征，主要发病于老年人，且发病率随着年龄的增大而增大，65岁以上人群发病率为5％，而80岁以上人群则高达30％以上。因此，随着人类寿命的延长和人口老龄化的加剧，AD的患病人数持续增加，迄今已有超过四千万患者，预计2050年将达到1.5亿。仅美国，照顾AD病人的费用每年就已超过2000亿美元，为癌症的2倍，使其成为世界上最昂贵的疾病。然而，其病因迄今未知。在临床治疗方面，虽然已有几种药物被美国FDA批准用于轻度或中度AD的治疗，但这些药物都属于神经递质调节类药物，仅能暂时改善患者的认知功能，停药之后会很快反弹，目前尚无任何药物能终止或逆转其病理进程。因此，开发新型AD预防与治疗药物具有重大意义。

研究发现：脑内老年斑的形成是AD的基本病理特征之一，作为其主要组成物质的β-淀粉样蛋白(Aβ)是由36-43个氨基酸组成的多肽，是纤维化蛋白前体蛋白(APP)的水解产物，其中Aβ(1-40)的含量约占Aβ总量的90％以上。当前研究已明确，虽然Aβ有正常的生理功能，可通过调控胆碱酯酶的催化活性调控神经突触间的乙酰胆碱能信号传递，但Aβ在脑内的过度聚集与纤维化可引起神经突触功能障碍，及后续的继发性炎症反应，导致神经元功能丧失和死亡。因此，研发能够抑制Aβ的聚集及纤维化，阻断其神经毒性的物质是AD药物研发的重要思路之一。

金纳米粒子是尺寸为纳米级(研究中所用的金纳米粒子的金核直径通常大于3nm)的金颗粒，因其具有独特的光学和电学性质，良好的生物相容性，并易于表面修饰，广泛应用于生物传感器、医学成像和肿瘤检测等生物及医学相关领域。由于其化学惰性和巨大的比表面，以及具有低浓度下穿透血脑屏障的能力，金纳米粒子也作为药物载体用于药物定向输运、药物可控释放等方面的研究。近年来，有研究将金纳米粒子与对纤维化蛋白的聚集有抑制作用的特定配体(如杂多酸、特定序列的多肽等)结合，在抑制蛋白纤维化变性的体外实验中取得一定效果(Y.H.Liao,Y.J.Chang,Y.Yoshiike,Y.C.Chang,Y.R.Chen,Small2012,8,3631；Y.D.Alvarez,J.A.Fauerbach,J.V.Pellegrotti,T.M.Jovin,E.A.Jares-Erijman,F.D.Stefani,Nano Letters 2013,13,6156；S.Hsieh,C.W.Chang,H.H.Chou,Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2013,112,525)，但细胞模型的结果表明，虽然金纳米粒子(金核尺寸5nm以上)与对纤维化蛋白损伤细胞具有保护作用的化合物共同使用时对细胞存活率提升存在一定协同作用(N.Gao,H.Sun,K.Dong,J.Ren,X.Qu,Chemistry-AEuropean Journal 2015,21,829)，但其单独使用时作用并不明显。AD动物模型层面的实验则未见报道。并且在这些研究中，金纳米粒子主要作为药物载体使用，而不是起效成分。