[发明专利]一种提高喜树碱在嵌段共聚物胶束中载药量的方法

说明书

本发明公开了一种提高喜树碱在嵌段共聚物胶束中载药量的方法。首先使用胱胺对喜树碱进行改性，然后将改性后的喜树碱与制备的PCL‑PEG‑PCL三嵌段共聚物制备成载药胶束。通过该种方法提高了疏水性喜树碱的水溶性，其包封率可由改性前的10％提高到60～80％，载药量从1％提高到7％～8％。另外，由于胱胺中含有的二硫键可以被肿瘤细胞内含量较高的GSH所剪切断裂促进喜树碱的释放，故该传递系统还具有响应释放的作用。

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，特别涉及用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，本发明还涉及该中药组合物的制备方法及其制剂。本发明涉及一种提高喜树碱在嵌段共聚物胶束中的载药量的方法，同时赋予该载药系统GSH响应释放的性能，具体涉及一种用带有二硫键的胱胺对喜树碱进行的改性，用PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物胶束将其包载的方法。

背景技术

喜树碱是一种从植物中提取出来的疏水性抗癌药物，其对多种动物肿瘤有抑制作用，对肠胃道和头颈部癌症等有较好的效果，且与常用抗肿瘤药物无交叉耐药性。二硫键在生物化学领域中通常指在肽和蛋白质分子中的半胱氨酸残基中的键。还原性物质谷胱甘肽(GSH)、二硫苏糖醇等化合物可以将二硫键还原成巯基(-SH)基。由于肿瘤细胞内部的GSH含量较高，故含有二硫键的药物载体可以在肿瘤细胞内响应释放药物。两亲性嵌段共聚物是指同一高分子中既含有亲水链段又含有疏水链段，对水相和油相都具有亲和作用的特殊聚合物。两亲性嵌段共聚物可以自组装形成胶束，将疏水药物包裹在胶束的空腔中可以提高疏水性药物在溶液中的浓度。通过改变嵌段共聚物各链段的分子量、嵌段共聚物浓度及药物浓度等参数，可调控胶束的大小、结构、形状及其聚集数，从而使其广泛应用于生物化学、材料制备和分离净化等诸多领域。

由于胶束在提高疏水性药物水溶性方面具有较大的优势，所以其在生物医药方面具有广泛的应用。Wang等(Biomacromolecules,2008,9,388-395)采用分子量为15000-4000-15000的PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物包载未改性的喜树碱，当药物和嵌段共聚物的比例为15:200时，药物的载药量为6.1±0.18％，包封率为85.7±0.1％；彭晶晶在毕业论文《HPLC法测定羟基喜树碱PEG-PCL聚合物胶束的包封率》中报道了当药物和嵌段共聚物的比例为1:10时，羟基喜树碱在PEG-PLA嵌段共聚物中的载药量为3.63％，包封率为36.3％。，但是以上方法所制备的载药胶束要么载药量低，要么没有响应释放的功能，这都限制了其在抗肿瘤领域的应用。

发明内容

本发明的目的在于解决上述背景技术中存在的不足，通过对喜树碱进行改性，然后将改性后的喜树碱与嵌段共聚物制备成载药胶束，从而达到提高其在药物传递系统中载药量的方法，且载药系统中二硫键的引入赋予了药物载体对肿瘤细胞中高浓度GSH响应释放药物的效果。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种提高喜树碱在嵌段共聚物胶束中载药量的方法，包括使用胱胺对喜树碱进行改性，然后将改性后的喜树碱与嵌段共聚物制备成载药胶束。

所述嵌段共聚物为PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物。

更优的，所述提高所述喜树碱在嵌段共聚物胶束中载药量的方法，包括如下步骤：

S1、喜树碱的胱胺改性

S1-1、以N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，将过量三光气加入到胱胺二盐酸盐溶液中，反应后三光气的一端接到胱胺二盐酸盐上，生成胱胺中间体；然后向所述胱胺中间体中加入喜树碱，通过取代反应将喜树碱接到胱胺中间体的两端，生成改性喜树碱——喜树碱-胱胺化合物粗产物；

S1-2、将得到的喜树碱-胱胺化合物粗产物进行层析硅胶柱纯化处理，得到改性喜树碱纯化产物；

S2、嵌段共聚物制备