[发明专利]一种制备Niraparib的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗癌药物的合成，具体涉及制备Niraparib的合成方法。

背景技术

Niraparib化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。Niraparib适用于BRCA1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司Tesaro研发。现已完成一项名为NOVA的III期临床试验，Niraparib展现了极为良好的疗效。在生殖细胞带有BRCA突变的组里，经过Niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。

目前，现有技术中对于Niraparib的合成方法有关的专利文献包括Preparation of pharmaceutically acceptable salts of (3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidines as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparation of piperidinylphenylindazolylcarboxamide for use as poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors等，公开了一条药物化学合成路线并对Niraparib的发现过程进行了详细的论述。

该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物A，A在过氧苯甲酰与NBS的CCl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物B。B与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C。化合物C与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物D。化合物D与叠氮化钠与DMF混合物反应，环合形成中间体E..化合物E在甲醇溶液中通入NH3 60℃加热酰化得中间体F.化合物F在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去BOC基团得到中间体G，经Chiralpak AS-H正相手性色谱柱拆分得到目标化合物S型构象异构体Niraparib。该合成路线较长，使用Chiralpak AS-H正相手性色谱柱拆分得Niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提高一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法,路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。

为了实现上述目的，本发明的实现过程如下：

一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，其合成路线如下所示：

其中化合物(I)为Niraparib；

以下具体描述合成步骤：

1)中间体(1)的结构如下：合成步骤包括起始原料与甲醇在浓硫酸的催化作用下加热，发生酯化反应形成中间体(1)；

2)中间体(2)的结构如下：合成步骤包括：中间体(1)在65％硝酸的酸性条件下，由活性二氧化锰(AMD)选择性将苯甲基氧化为醛基；

3)中间体(3)的结构如下：合成步骤包括：中间体(2)与化合物以甲醇做溶剂，加入碳酸氢钠反应形成中间体(3)；

4)中间体(4)的结构如下：合成步骤包括：中间体(3)与亚磷酸三乙酯在92℃的条件下加热回流24小时环合形成吲唑环中间体(4)；

5)中间体(5)的结构如下合成步骤包括：中间体(4)在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨化形成酰胺。

6)中间体(6)的结构如下合成步骤包括：中间体(5)在二氯甲烷(DCM)中，与三氟乙酸反应脱BOC基；