[发明专利]一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法

权利要求书

1.一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，合成路线如下：

其中化合物(I)为PARP抑制剂Niraparib。

2.根据权利1所述的一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，其特征在于，将邻氨基苯甲酸甲酯与硫酸溶液混合，再缓慢滴加亚硝酸钠，反应温度-10℃至10℃，生成的棕红色重氮盐后与叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯在10％氢氧化钠溶液环境中进行偶合反应得中间体(II),中间体(II)结构为

3.根据权利要求1所述的一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，其特征在于，中间体(II)在十羰基二铼(Re₂(CO)₁₀)和醋酸钠(NaOAc)的催化下，催化中间体(II)的偶氮苯结构环合，在甲醇的溶剂体系中环合形成吲唑环，得到中间体(III)，实现一步构筑中间体(III)中的吲唑结构，中间体(III)的结构为

4.根据权利要求1所述的一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，其特征在于，在0℃将中间体(III)在溶于无水DMF中后加入甲醇钠、甲酰胺，升温至40℃反应3.5h，甲酯氨解后形成中间体(IV)中的酰胺结构，得到粗品中间体(IV)，再在室温下将粗品中间体(IV)加入到二氧六环-水(体积比8：1)的混合溶剂中，升温至101℃，固体全溶后加入活性炭，回流，趁热抽滤，滤液，静置，抽滤，干燥，得中间体(IV)，中间体(IV)的结构为：

5.根据权利要求1所述的一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，其特征在于，中间体(IV)在二氯甲烷中，与三氟乙酸反应脱BOC保护基，以二氯甲烷作溶剂，物质的摩尔比为中间体(IV)：二氯甲烷：三氟醋酸＝1:5:1，室温搅拌约3小时反应完全，蒸干即得到消旋中间体(V)，中间体(V)的结构为

6.根据权利要求1所述的一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，其特征在于，将消旋中间体(V)溶于有机溶剂中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸，降温析晶，分离固体结晶，得到Niraparib.L-(+)-酒石酸盐,将其溶解于水中，加氢氧化钠溶液碱化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，减压浓缩干燥即得化合物(I)PARP抑制剂Niraparib，其结构式为所述的有机溶剂与Niraparib消旋中间体(V)的质量比为10～20:1；所述的L-(+)-酒石酸与Niraparib消旋中间体(V)的质量比为0.5～5:1。

7.根据权利要求1所述的一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，其特征在于，所述的第五步中消旋中间体(V)化学拆分过程中使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或几种任意比例混合物，优选乙醇、乙酸乙酯，析晶温度为-10～0℃。

8.根据权利要求1所述的一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，其特征在于，所述的第四步中脱BOC保护反应制备消旋中间体(V)所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、乙腈中的一种或几种任意比例混合物混合物，优选二氯甲烷，脱BOC所使用温度为室温。

9.根据权利要求1所述的一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，其特征在于，所述的第一步中由邻氨基苯甲酸甲酯的制备重氮盐可使用亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银、亚硝酸钠、亚硝酸钡、亚硝酸乙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯做为重氮化反应的试剂进行。