[发明专利]一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法。

背景技术

Niraparib是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复，适用于BRCA1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司Tesaro研发。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。Niraparib化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，现已完成一项名为NOVA的III期临床试验，Niraparib展现了极为良好的疗效。试验中，研究人员招募了500多名经铂类化疗后卵巢癌出现复发的患者，并根据生殖细胞是否带有BRCA基因突变，将患者分为了两组。在生殖细胞带有BRCA突变的组里，经过Niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。

目前，现有技术中对于Niraparib的合成方法有关的专利文献包括Preparation of pharmaceutically acceptable salts of (3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidines as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparation of piperidinylphenylindazolylcarboxamide for useas poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors等，其中公开了一条化学合成路线，如下，并对Niraparib的发现过程进行了详细的论述。

该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物A，A在过氧苯甲酰与NBS的CCl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物B。B与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C。化合物C与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物D。化合物D与叠氮化钠与DMF混合物反应，环合形成中间体E..化合物E在甲醇溶液中通入NH3 60℃加热酰化得中间体F.化合物F在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去BOC基团得到中间体G，经Chiralpak AS-H正相手性色谱柱拆分得到目标化合物S型构象异构体Niraparib。该合成路线较长，使用Chiralpak AS-H正相手性色谱柱拆分得Niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提高一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法,路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。

为了实现上述目的，本发明的实现过程如下：

一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法，合成路线如下：

其中化合物(I)为PARP抑制剂Niraparib。

以下具体描述合成步骤：

第一步：

将邻氨基苯甲酸甲酯与硫酸溶液混合，再缓慢滴加亚硝酸钠，反应温度-10℃至10℃，生成的棕红色重氮盐后与叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯在10％氢氧化钠溶液环境中进行偶合反应得中间体(II),中间体(II)结构为

第二步:

中间体(II)在十羰基二铼[Re₂(CO)₁₀]和醋酸钠[NaOAc]的催化下，催化中间体(II)的偶氮苯结构环合，在甲醇的溶剂体系中环合形成吲唑环，得到中间体(III)，实现一步构筑中间体(III)中的吲唑结构，中间体(III)的结构为

第三步：

在0℃将中间体(III)在溶于无水DMF中后加入甲醇钠、甲酰胺，升温至40℃反应3.5h，甲酯氨解后形成中间体(IV)中的酰胺结构，得到粗品中间体(IV)，再在室温下将粗品中间体(IV)加入到二氧六环-水(体积比8：1)的混合溶剂中，升温至101℃，固体全溶后加入活性炭，回流，趁热抽滤，滤液，静置，抽滤，干燥，得中间体(IV)，中间体(IV)的结构为：

第四步: