[发明专利]一种新型功能配合物的分子设计方法

说明书

本发明公开了一种新型功能配合物的分子设计方法，包括以下步骤：S1、设计合成多个配体以及相应的配合物，以黄嘌呤氧化酶为作用靶点，得到目标配合物；S2、对目标配合物进行初步筛选，并对设计的配合物的有机配体部分进行结构上的修饰与改进，获得优化配合物；S3、合成铜、锌配合物并进行表征；S4、配合物的体外酶抑制性研究；S5、对小鼠进行痛风与高尿酸血症造模，并利用模型小鼠进行配合物在体内的黄嘌呤氧化酶抑制性研究。本发明提出的分子设计方法，依托重金属的降尿酸功能，结合天然生药活性组分，同时利用计算机辅助设计得到结构合理的新型配体结构，依据实验结果筛选出药效显著、毒副作用低的新型配合物药物。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种新型功能配合物的分子设计方法，具体为一种用于治疗痛风与高尿酸败血症的新型功能配合物的分子设计方法。

背景技术

痛风是由于人体体内嘌呤代谢酶缺陷和/或尿酸排泄减少导致血清尿酸增高，使得单钠尿酸盐结晶累积沉淀在关节与皮下组织而形成的一种疾病。尿酸的代谢路径为内源性的细胞代谢分解的核以及其它嘌呤类化合物与外源性的食物中的嘌呤在体内黄嘌呤氧化酶的催化下经次黄嘌呤、黄嘌呤最终转化为尿酸的过程。当酶的活性正常时，该代谢过程可维持人体内正常的尿酸值，而当酶活性异常时，便会导致尿酸值升高，从而引起高尿酸血症，增加痛风发作几率。痛风的病程主要分为如下五个阶段：无症状期、急性关节炎发作期，间歇期、慢性关节炎期以及肾脏病变，痛风病程自进入急性关节炎发作期起，便开始出现疼痛症状，易反复发作，给病人造成极大的痛苦，若不及时用药治疗，最终将形成痛风石性慢性关节炎，导致关节痛、畸形、功能障碍等，甚至肾脏病变。

近年来，随着人们生活水平的提高、饮食条件的改善，血清尿酸偏高人群逐年增多，且呈现年轻化的趋势，近40年来，痛风与高尿酸血症的发生率在全世界持续上升，在欧美国家，痛风发病率从1970年的0.03％上升至0.2％～1.7％，高尿酸血症发病率高达2％～18％，同时男性患病率高于女性。在中国，痛风发病率约为0.8％～1.2％，高尿酸血症发病率约为10％～15％，约为上世纪70年代的10倍。高尿酸血症是痛风形成的重要生化基础，根据上述数据计算，5％～12％的高尿酸血症患者会发展为痛风。

酸血症不仅疾病本身给病人造成痛苦，同时还极易引起并发症。根据美国国家健康与营养调查的数据显示，被调查者中74％的痛风患者同时患有高血压，71％的痛风患者患有二级甚至更严重的慢性肾病，53％的患者同时过度肥胖，26％的患者同时患有糖尿病。高尿酸血症已成为继高血压、高血脂、高血糖“三高”之后的“第四高”，悄然成为威胁人们健康的杀手。此外，在2005年至2015年的十年间，痛风相关的期刊杂志数量增加近2.6倍，从290种增至753种。因此，高尿酸血症与痛风值得我们关注，而研究治疗高尿酸血症与痛风的药物更是药物研究工作者的使命。

目前市售的抗痛风药物主要致力于消炎止痛与降尿酸。其中急性痛风药主要为消炎止痛药，如秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等；慢性痛风药主要有别嘌呤醇、非布司他等抑制尿酸生成药，丙磺舒、苯溴马隆等促进尿酸排泄药，雷西纳德等联合治疗用药，以及黄酮类生药如芹菜素、槲皮素等。

在目前的治疗药物中，别嘌呤醇属于应用较为广泛的抑制尿酸生成处方药，平均剂量为300毫克每天，适用于痛风石严重而肾功能尚好的病人。其主要副作用有皮症、皮肤瘙痒或荨麻疹等皮肤病变，发生率3～9％；腹泻、恶心、呕吐、胃痛或阵发性腹痛等，发生率1～3％；手脚麻木感、刺痛或疼痛、乏力等末梢神经炎症状，发生率1％；全身过敏性血管炎，能导致不可逆的肝脏中毒，应及早发现，及时停药。

非布司他作为另一种抑制尿酸生成药，于2008、2009年先后在欧盟、FDA获批上市，于2013年2月在国内批准上市。从该药的结构中可以看出，烷氧基、氰基、苯环、噻唑、羧基为主要构成基团。该药属于非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸生成实现降低尿酸的功效，主要通过在肝脏中转变和氧化成葡萄糖醛酸实现代谢，其副作用主要有肝功能异常、皮疹等。