[发明专利]雷替曲塞杂质C及其制备和应用

权利要求书

1.一种雷替曲塞杂质C的制备方法，其特征在于，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

1)5-硝基-2-噻吩甲酸经氯代反应制备得到5-硝基-2-噻吩甲酰氯；

2)5-硝基-2-噻吩甲酰氯低温下，在缚酸剂参与下与L-谷氨酸二乙酯缩合制备得到N-(5-硝基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯；

3)N-(5-硝基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯在还原剂作用下发生还原反应制备得到N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯；

4)N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯在极性非质子性溶剂中与甲基化试剂发生甲基化反应制备得到N-(5-二甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯；

5)N-(5-二甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯在无机碱水溶液作用下水解，得到杂质C，

其中步骤4)的具体反应条件如下：

将28.7g N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯以287ml N,N-二甲基乙酰胺溶解后加入到500ml的三颈瓶中，依次加入25.8g碘甲烷，6.6g吡啶后升温，控制内温50℃～55℃搅拌反应12h，取样1ml加入5ml纯化水淬灭后以1ml乙酸乙酯萃取，吸取有机相TLC检测乙酸乙酯：正己烷＝1:1，至反应结束，反应毕，以二氯甲烷150ml×3萃取，合并有机相以饱和氯化钠溶液150ml×2洗涤后分取有机相，以5g无水硫酸钠干燥，浓缩，得到21.1g棕色油状物，该油状物以150ml二氯甲烷分散，200-300目的45g硅胶，拌样后进行柱层析，洗脱剂比例乙酸乙酯：正己烷＝1:2～1:1.5。

2.根据权利要求1所述的雷替曲塞杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的氯代试剂为氯化亚砜；步骤2)中所述的缚酸剂为二异丙基乙胺；步骤3)中所述还原剂为Fe/FeSO₄；步骤5)中所述无机碱为氢氧化钠。