[发明专利]雷替曲塞杂质C及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种雷替曲塞的潜在血液系统毒性杂质C，其制备方法及其作为杂质对照品的用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别的涉及一种雷替曲塞新杂质的制备及其应用。

背景技术

雷替曲塞(Raltitrexed)是由英国Zeneca公司研制的新一代水溶性喹唑啉叶酸类似物胸苷酸合酶抑制剂，适用于晚期结直肠癌，其通过对胸苷酸合酶的专一抑制而产生抗肿瘤作用。其化学名为N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸。结构式如下：

其与5-氟尿嘧啶相比，由于特异的选择性，毒副作用明显降低，但是其还是存在一定的毒性。根据相关临床试验的结果显示，其主要毒性不良反应包括对胃肠道、血液系统及肝酶的可逆性影响。

其中，对于血液系统主要有关的不良反应为白细胞减少(特别是中性粒细胞减少)、贫血和血小板减少(发生率分别为22％、18％和5％)，可单独发生或同时发生，这些反应通常为轻到中度(WHO1/2)，于用药后第1或2周内发生，第3周前恢复。也有可能发生重度(WHO3/4级)白细胞减少(特别是中性粒细胞减少)和WHO4级的血小板减少，可能会危及生命或致命，尤其与胃肠道毒性反应同时发生时。

目前当出现严重的不良反应时，临床上常用的策略为减少雷替曲塞的用量或者暂停药品的使用，并无相关如何降低雷替曲塞毒副作用的报道。因此，深入研究雷替曲塞发生不良反应的原因，提高雷替曲塞的用药安全性和有效性，更好地发挥其临床疗效，降低其不良反应或副反应，具有一定的实践意义。

经研究发现，雷替曲塞之所以会出现比较严重的血液系统副作用，与其成品中的噻吩类杂质具有一定的正相关性，即该杂质的含量越高，雷替曲塞的血液系统的毒副作用发生率就越大。

那么确定该杂质的结构类型，合理的控制其在成品中的含量即显得更为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种引起雷替曲塞血液系统副作用的杂质，及其制备方法。

雷替曲塞主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分组成，文献(QuinazolineAntifolate Thymidylate Synthase Inhibitors：Heterocyclic Benzoyl RingModifications，J.Med.Chem.1991，34，1594-1605)和美国专利(US4992550，1991)中给出了雷替曲塞的合成中主要的两种方法，一种方法是以2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如下所示：

另一种方法是以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如下所示：

但是，经过研究分析发现，不管是以上面所述的哪种制备方法进行制备，其最终成品中都会存在下述的噻吩类杂质，N-(5-二甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸，其结构如下：

该杂质是雷替曲塞制备工艺中产生的反应副产物，随着反应的进行最终传导至成品中。

本发明的目的在于提供上述结构的杂质及其制备方法，并合理的控制其含量。

一种雷替曲塞杂质C N-(5-二甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸的制备方法及其应用。

详细的合成方法如下：

具体而言包括如下步骤：

(1)5-硝基-2-噻吩甲酸经氯代反应制备得到5-硝基-2-噻吩甲酰氯；其中，氯代试剂选自：草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷等，优选氯化亚砜；