[发明专利]一种替格瑞洛的合成方法

权利要求书

1.一种合成式（1）化合物替格瑞洛中间体的方法，其特征在于：先将化合物（2）和化合物（3）经取代反应制得化合物（4）；所述化合物（4）经硫醇的取代反应制得化合物（5）；化合物（5）和化合物（6）经钯催化不对称烯丙位取代反应制得化合物（7）； 化合物（7）经不对称双羟基化反应制得化合物（8）；化合物（8）经双羟基保护反应制得化合物（9）；化合物（9）经羟基取代反应制得化合物（10）；最后化合物（10）经羟基脱保护反应得到替格瑞洛（1），其反应式如下所示：

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2.一种替格瑞洛的中间体化合物（4）的制备方法，包含如下步骤：将化合物（2）和化合物（3）经取代反应制得化合物（4），反应式如下所示：

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优选地，化合物（2）反应的溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃、无水DMSO、无水DMA、无水DMF和无水TBME中的一种或几种，其中优选溶剂为无水DMA。

3.一种替格瑞洛中间体化合物（5）的制备方法，其特征在于：化合物（4）经硫醇的取代反应制得化合物（5），反应的步骤如下所示：

；

优选地，反应溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃、无水DMSO、无水DMA、无水DMF和无水TBME中的一种或几种，其中优选溶剂为无水DMA。

4.一种替格瑞洛中间体化合物（7）的制备方法，其特征在于：化合物（5）和化合物（6）经钯催化不对称烯丙位取代反应制得化合物（7），反应的步骤如下所示：

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5.如权利要求4所示的制备方法，其特征在于: 反应溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃、无水DMSO、无水DMA、无水DMF和无水TBME中的一种或几种，其中优选溶剂为无水DMF；反应温度选自0℃～100℃，其中优选温度为60℃～80℃；反应催化剂选自Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃, [Pd(allyl)Cl]₂, Pd(OAc)₂和PdCl₂中的一种或几种，其中优选催化剂为Pd₂(dba)₃；配体选自PPh₃, dba, P(OEt)₃, P(环己烷基)₃, P(叔丁基)₃, P(对甲苯基)₃，P(3,5-二甲苯基)₃，P(对三氟甲苯基)₃和P(OMe)₃中的一种或几种，其中优选P(OMe)₃；催化剂和配体的比例为1:2。

6.一种替格瑞洛中间体化合物（8）的制备方法，其特征在于：化合物（7）经不对称双羟基化反应制得化合物（8），反应的步骤如下所示：

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7.如权利要求6所示的制备方法，其特征在于: 反应溶剂选自THF、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、DMSO、DMA、DMF、丙酮、叔丁醇和TBME中的一种或几种，其中优选溶剂为丙酮；反应温度选自-20℃～60℃，其中优选温度为0℃～20℃。

8.一种替格瑞洛中间体化合物（9）的制备方法，其特征在于：化合物（8）经双羟基保护反应制得化合物（9），反应的步骤如下所示：

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9.一种替格瑞洛中间体化合物（10）的制备方法，其特征在于：化合物（9）经羟基取代反应制得化合物（10），反应的步骤如下所示：

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10.一种替格瑞洛（1）的制备方法，其特征在于：最后化合物（10）经羟基脱保护反应得到替格瑞洛（1），反应的步骤如下所示：

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