[发明专利]一种替格瑞洛的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛原料药的合成方法。

背景技术

替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5 ；结构式为式1所示：

式1

替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。 2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。

现有技术文献

专利文献：

专利文献：WO 2008018822A1

专利文献：WO 2008018823A1

本发明人研究发现，上述合成路线提供了一种替格瑞洛制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。

替格瑞洛的重要中间体。

发明内容

本发明的目的在于提供替格瑞洛中间体化合物（4）、化合物（5）、化合物（7）、化合物（8）、化合物（9）、化合物（10）的合成方法以及替格瑞洛的新合成工艺。

本发明的目的可以通过以下措施实现：

一种替格瑞洛的合成方法：先将化合物（2）和化合物（3）经取代反应制得化合物（4）；所述化合物（4）经硫醇的取代反应制得化合物（5）；化合物（5）和化合物（6）经钯催化不对称烯丙位取代反应制得化合物（7）； 化合物（7）经不对称双羟基化反应制得化合物（8）；化合物（8）经双羟基保护反应制得化合物（9）；化合物（9）经羟基取代反应制得化合物（10）；最后化合物（10）经羟基脱保护反应得到替格瑞洛（1），其反应式如下所示：

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一种替格瑞洛的中间体化合物（4）的制备方法，包含如下步骤：将化合物（2）和化合物（3）经取代反应制得化合物（4），反应式如下所示：

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一种替格瑞洛中间体化合物（5）的制备方法，其特征在于：化合物（4）经硫醇的取代反应制得化合物（5），反应的步骤如下所示：

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一种替格瑞洛中间体化合物（7）的制备方法，其特征在于：化合物（5）和化合物（6）经钯催化不对称烯丙位取代反应制得化合物（7），反应的步骤如下所示：

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所示的制备方法的反应溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃、无水DMSO、无水DMA、无水DMF和无水TBME中的一种或几种，其中优选溶剂为无水DMF；反应温度选自0℃～100℃，其中优选温度为60℃～80℃；反应催化剂选自Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃, [Pd(allyl)Cl]₂, Pd(OAc)₂和PdCl₂中的一种或几种，其中优选催化剂为Pd₂(dba)₃；配体选自PPh₃, dba, P(OEt)₃, P(环己烷基)₃, P(叔丁基)₃, P(对甲苯基)₃，P(3,5-二甲苯基)₃，P(对三氟甲苯基)₃和P(OMe)₃中的一种或几种，其中优选P(OMe)₃；催化剂和配体的比例为1:2。

一种替格瑞洛中间体化合物（8）的制备方法，其特征在于：化合物（7）经不对称双羟基化反应制得化合物（8），反应的步骤如下所示：

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所示的制备方法的反应溶剂选自THF、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、DMSO、DMA、DMF、丙酮、叔丁醇和TBME中的一种或几种，其中优选溶剂为丙酮；反应温度选自-20℃～60℃，其中优选温度为0℃～20℃。

一种替格瑞洛中间体化合物（9）的制备方法，其特征在于：化合物（8）经双羟基保护反应制得化合物（9），反应的步骤如下所示：