[发明专利]肉桂醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法

说明书

本发明涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，特别是一种肉桂醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。肉桂醇脂肪酸酯衍生物制备脂肪酰氯，脂肪酰氯与肉桂醇进行反应后制得到肉桂醇脂肪酸酯衍生物。本发明所述的化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物的透过能力，也可作为香料，掩盖制剂的不良气味，有广泛的潜在应用前景。

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，特别是一种肉桂醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。

背景技术

经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)是药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。TDDS一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成TDDS，寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。天然产物(挥发油)促透剂具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但该类化合物的挥发性(或升华)，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的此类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、肉桂醇等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂(Ligang Zhao,Liang Fang,Yongnan Xu,et al.Transdermaldelivery of penetrants with differing lipophilicities using O-acylmentholderivatives as penetration enhancers.Eur J Pharm Biopharm,2008,69:199–213；Ligang Zhao,Liang Fang,Yongnan Xu,et al.Effect of O-acylmenthol ontransdermal delivery of drugs with different lipophilicity.Int J Pharm,2008,352:92–103)，并申请了专利(专利证书号：ZL200710158246.1)。α-萜品醇是一种对人体有益的挥发油类物质，同时它还能促进利多卡因(S Mohammadi-Samani,A Jamshidzadeh,HMontaseri,M Rangbar-Zahedani,R Kianrad.The effects of some permeabilityenhancers on the percutaneous absorption of lidocaine.Pak J Pharm Sci,2010,23:83–88.)、姜黄素(JY Fang,CF Hung,HC Chiu,JJ Wang,TF Chan.Efficacy andirritancy of enhancers on the in-vitro and in-vivo percutaneous absorption ofcurcumin.J Pharm Pharmacol,2003,55:593-601)、雌二醇(D Monti,P Chetoni,SBurgalassi,M Najarro,MF Saettone,Boldrini E.Effect of different terpene-containing essential oils on permeation of estradiol through hairless mouseskin.Int J Pharm,2002,26:237:209-214)等多种药物的经皮吸收，也是一种较为常见的天然促透剂，α-萜品醇申请者已对其进行了结构改造，制备了11种衍生物，并从中筛选出了较α-萜品醇低毒、高效、不挥发的促透剂，并申请了专利(专利证书号：ZL201510006421.X)。