[发明专利]一种丁苯酞的制备方法

说明书

本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，包括：S1)以雷尼镍为催化剂，将丁烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应，减压除去溶剂后，得到第一中间体；S2)将所述第一中间体、氢氧化钠与水混合反应，然后用二氯甲烷洗涤反应体系，再加入醇溶剂，调酸反应后，得到第二中间体；S3)将所述第二中间体在酸性的有机溶剂中进行合环反应，得到丁苯酞。与现有技术相比，本发明采用醇溶剂、二氯甲烷作为反应或萃取溶剂，其均可有效回收且价格便宜，大大降低了生产成本，再经过水解纯化、调酸过滤纯化，即可得较高收率的得到高纯度的符合制剂要求的丁苯酞，无需减压精馏步骤，操作简单。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种丁苯酞的制备方法。

背景技术

丁苯酞[(±)-3-正丁基苯酞]是我国具有自主知识产权的国家一类新药。它和芹菜籽油中提取的左旋芹菜甲素[(-)-(S)-3-正丁基苯酞]的结构相同，为其人工合成的消旋体，具有广谱抗惊厥活性。临床研究结果表明，丁苯酞对急性和恢复期缺血性脑卒中患者有明显治疗效果；能够改善脑能量代谢，增加缺血区脑血流量，改善脑供血，缩小脑梗塞面积，保护和修复缺血区脑神经细胞。其结构式如下：

丁苯酞(3-Butylphthalide)软胶囊是石药集团恩必普药业有限公司上市的拥有自主知识产权的、全新化学结构的国家一类抗脑缺血新药，商品名为“恩必普”，其可通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI₂的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制而对于脑缺血所致的多个病理环节产生药效作用。临床上可用于轻、中度急性缺血性脑卒中。

现有技术中，李绍白，张少明等在1990年兰州大学学报(自然科学版)上发表，以邻苯二甲酸酐、乙酸钠、戊酸酐在300℃加热回流制备丁烯苯酞粗品，采用硅胶柱层析进行精制，收率25％，收率明显偏低。以乙醚作为氢化溶剂，Pd/C为催化剂，还原制得丁苯酞，进行柱层析得到丁苯酞该步收率95％。但该方法涉及高温和乙醚的使用，以及精制过程中均采用柱层析，不适合工业化生产。该方法工艺路线如下：

中国协和医科大学詹玉莲博士学位论文提到了采用邻苯二甲酸酐、戊酸酐、戊酸钠进行丁烯苯酞的合成，精馏后收率60～65％；以乙醇作为氢化溶剂，Pd/C为催化剂制备丁苯酞粗品，蒸馏后收率90～95％，将得到的馏分在高回流比的减压蒸馏柱上进行精馏，精馏收率90～95％。该方法采用戊酸钠代替了乙酸钠，降低了反应温度，并避免了反应过程中乙酸蒸汽对环境的污染；催化采用乙醇替代乙醚，安全性大大提高，但其仍需要高精馏度多次蒸馏，能源消耗大，总成本较高，不利于生产。该方法工艺路线如下：

公开号为CN105884726A的中国专利公开了一种丁苯酞的合成方法和纯化工艺，其采用邻甲酰基苯甲酸为起始原料，以THF为溶剂和正丁基氯化镁格式试剂反应，调酸后制备得到丁苯酞产品；将丁苯酞粗品用碱性物质进行水解处理，再通过酸析出固体，过滤，得丁苯酞中间体，其主要杂质为未反应起始原料和苯酞；重复上述调酸调碱过程，最后进行关环、减压脱溶得到高纯度的丁苯酞，纯化收率为48～52％。该方法纯化工艺操作简单，不需要柱层析及高温、高真空减压精馏，易于工业化方法生产；但调酸过程中水中析出的中间板结不易从反应釜中放出，且丁苯酞中间体极不稳定，在固体情况下也会发生自身环合，多次调酸调碱会导致收率偏低，总成本较高。该方法工艺路线如下：