[发明专利]四氢苯并噻吩衍生物及其在制备糖原合酶激酶3β抑制剂中的用途

说明书

本发明公开了四氢苯并噻吩衍生物及其在制备糖原合酶激酶3β抑制剂中的用途。本发明的一种四氢苯并噻吩衍生物、其药学上可接受的盐、光学活性体或消旋体，具有通式Ⅰ所示的化学结构。实验证明，本发明所制得的化合物具有良好的GSK‑3β抑制活性。此外，本发明还提出了一种制备该四氢苯并噻吩类化合物的方法，该方法合成路线短，制备过程简单、易操作，能够满足大规模工业生产的需要。

技术领域

本发明涉及新颖的四氢苯并噻吩类衍生物，其制备方法以及它们在预防或治疗与GSK-3β相关疾病方面的应用。本发明属于医药技术领域。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)是一种以进行性认知功能减退及行动和社会适应能力下降为基本特征的神经退行性疾病。随着全球人口老龄化的快速发展，AD已成为威胁老年人生命健康的重大疾病，其危害仅次于心血管疾病、癌症和脑卒中，给社会和家庭带来了沉重的负担。据统计，截至2015年，全球已有4600万人患有AD，预计到2050年，AD患病人数将达到1.31亿。目前在中国有950万AD患者，为全球患AD人数最多的国家。

阿尔茨海默病的发病机制十分复杂，随着AD临床研究及诊断标准的不断完善，国际上针对AD治疗的研究也越来越多。但迄今为止，临床上针对AD仍缺乏有效的药物和治疗手段。大量研究表明，AD的各种发病机制并非单独起作用，其主要病理特征，胆碱能系统损伤、Aβ淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白异常磷酸化之间存在密切的关联性，形成了一个复杂的发病机制网络。

阿尔茨海默病患者的脑组织病理检查发现，其特征性的病理改变主要是出现于大脑皮质和海马区等处的细胞内神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)，同时还伴有神经元和突触退化等其他非特异性病理变化。而NFTs的形成是由微管相关的Tau蛋白的异常修饰导致的结果。正常情况下，每分子Tau蛋白含有2-3个磷酸基，而患有AD时，Tau蛋白的磷酸基可增加至8-9个，这说明患病过程中部分Tau蛋白磷酸化激酶被激活。

GSK-3β(Glycogen Synthase Kinase 3beta)是目前研究较多的Tau蛋白磷酸化激酶，也是磷酸化Tau蛋白最有效率的蛋白激酶之一。在AD患者的大脑中发现这两种激酶的活性形式与NFTs共存，并且与Tau蛋白共沉淀。所以，GSK-3β被认为是潜在的治疗AD的药物靶点。

发明内容

本发明的目的在于提供一类结构新颖的可作为GSK-3β抑制剂的四氢苯并噻吩衍生物。

本发明的另一目的是提供该四氢苯并噻吩类化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明又一目的是提供上述化合物以及包含该化合物的组合物用于制备预防或治疗GSK-3β相关疾病的药物。

为了达到上述目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明的一种四氢苯并噻吩衍生物、其药学上可接受的盐、光学活性体或消旋体，具有通式Ⅰ所示的化学结构：