[发明专利]一种特罗司他乙酯中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种特罗司他乙酯中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

特罗司他乙酯(通用名：Telotristat ethyl，商品名为Xermelo)，化学名为：（S）- 2-氨基-3-（4 -（2-氨基-6 -（（R）- 1 -（4-氯-2 -（3-甲基-1H-吡咯-1-基）苯基）-三氟乙氧基）吡啶-4-基）苯基）丙酸乙酯。特罗司他乙酯的分子量：574.99；CAS登记号：1033805-22-9 ；结构式为式1所示：

式1

特罗司他乙酯由Lexicon Pharmaceuticals公司研发。 2017年2月28日在美国批准的治疗类癌综合症（carcinoid syndrome）的药物，Telotristat（特罗司他乙酯）是一种色氨酸羟化酶的抑制剂，抑制引起类癌综合征的5-羟色胺的合成。

现有技术文献

非专利文献： 1. J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e14555). 2. Gut. 2014, 63(6), 928-937.

专利文献：WO2009/029499A1和WO2008/073933A2。

现有技术中，特罗司他乙酯中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种特罗司他乙酯中间体的合成方法。

技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物特罗司他乙酯中间体的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经还原酶还原反应，最终制得式（1）化合物，即所述特罗司他乙酯：

。

作为优选，所述羰基还原酶为（R）-羰基还原酶或者该还原酶的定向突变体，所述（R）-羰基还原酶的氨基酸序列为：

1 mspnqshetf sghvvivtga gtgigratav afaesgahvl avgrreallk etaaahshid

61vlaidicgde apgkvvdaav erwgrldhli nnagatavmp laeaekqtiv dllalnvvap

121 sllarealph lrrtsgsiin lsstyghrpm aggahysatk aaveqmtrsw aleladegvr

181 vnsvapgptr tdvmlhaglt peaandmyay erdripthhi ahadevahwi lrmadpagrh

241 atgqvitvdg gleli

所述定向突变体为V42G，A47E，G73I，K74N，V75S和L86V中的一种或者几种。

作为优选，所述化合物（2）制备化合物（1）的过程中，溶剂选自水/DMSO、水/DMF、水/乙酸乙酯、水/乙酸丁酯、水/DMA、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/DMSO/甲醇和水/DMSO/丙酮中的一种或者几种。

作为优选，所述的特罗司他乙酯中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）的质量浓度为1-300g/L。

作为优选，所述的特罗司他乙酯中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和还原酶的质量浓度比为1:1～90:1。

作为优选，所述的特罗司他乙酯中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）制备化合物（1）的过程中，反应温度为22-35℃，反应pH为7.0-6.5。

有益效果：相对于现有技术中特罗司他乙酯中间体合成工艺复杂，合成成本高，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。

实施例

下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。

本发明中间体HPLC的检测纯度的方法：

试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。

色谱条件：以Kromasil C18(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.6ml/min。

流动相A：0.01mol/L乙酸铵(乙酸调pH至3.5)；流动相B：乙腈

按下表进行线性梯度洗脱：

紫外检测波长：251nm。

化合物（1）的制备