[发明专利]一种托法替布杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了一种托菲替布的杂质化合物A及其制备方法，该杂质化合物可以用于托法替尼生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高托法替尼枸橼酸盐的质量标准，为其安全用药提供重要意义。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种托法替布的杂质及其制备方法。以及其作为托法替布质量控制参照标准品的用途和托法替布及其杂质的测试方法。

背景技术

托法替布，化学名称为：3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，CAS: 477600-75-2，结构式如式II所示。

托法替布枸橼酸盐(Tofacitinib citrate)，商品名 Xeljanz，化学名称为：3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐。CAS：540737-29-9，是由Pfizer公司开发的一种选择性Janus激酶(JAK)1/3酪氨酸蛋白激酶抑制剂，2012年11月6日，美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布，枸橼酸托法替布获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。目前，日本、瑞士、等国已批准托法替布枸橼酸盐上市，主要用于治疗成人类风湿性关节。枸橼酸托法替布的结构式如式I所示。

目前，已有多篇文献资料报道了托法替布的制备和优化方法：

中国专利CN1729192：公开了一种制备方法，如图1所示，式IV在Pd(OH)₂/C的催化氢化条件下脱除苄基保护基，经柱层析得到式III； III与氰基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯发生氰基乙酰胺化反应得到式II(即托法替布)。2009年，Price，K.E.等人采用氰基乙酸乙酯作为氰基乙酰胺化反应试剂对式II的制备工艺进行了改进。

中国专利CN101233138、CN1325498、CN102459270，公开了式I的托法替布枸橼酸盐的制备方法，由式II和枸橼酸反应得到。

中国专利CN101233138 公开了制备托法替布枸橼酸盐的另一种方法，如图2所示，式V在Pd(OH)₂/C的催化氢化条件下反应得到式III；III发生氰基乙酰胺化反应得到式II（托法替布）；II和枸橼酸成盐即可得到托法替布枸橼酸盐。

经过对现有工艺技术的研究，本发明人参考文献CN101233138的制备方法，采用V在Pd(OH)₂/C的催化氢化条件下反应得到式III； III发生氰基乙酰胺化反应转化为式II，最后成盐得枸盐酸托法替布。

化学反应的产物很少是具有符合药物标准的足够纯度的单一化合物。反应副产物以及该反应中所用的原材料多少也存在于产物混合物中。在API托法替布制备过程中的某些阶段，通常必须通过HPLC、TLC或GC分析法分析其纯度，以测定其是否适用于继续加工和最终用在药品中。

本领域技术人员通过了解托法替布的化学结构和合成途径，发现在式III氰基乙酰胺化生成II过程中，双分子II在碱性下会发生羟醛缩合反应，产生杂质式A化合物，该杂质未有CAS登记号，也未见文献报道该杂质的研究及控制应用问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是通过对托法替布杂质的控制，提高托法替布的质量标准，为其安全用药提供重要依据。

本发明为解决上述技术问题，提供了如下技术方案：

方案1：提供一种式A所示化合物：

。