[发明专利]一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物，其特征在在于：所述化合物为2,7位取代的咔唑衍生物，具体为5-[7-（4-R2-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-R1苯酚，简称为R1-SWS-R2，结构式为

；其中所述R1为甲基或乙基；R2为：氯、硼酸、磷酸基、羧基中的任意一种。

2.制备权利要求1所述的一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：对二溴苯与金属镁在无水四氢呋喃THF中发生反应合成SWS-1，在氩气保护下SWS-1与R1-异香兰素反应生成SWS-2，SWS-2溶解于二氯甲烷中，与三乙基硅烷反应脱除-OH，获得SWS-3，在SWS-3的二氯甲烷溶液中溶解咪唑，与叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl反应生成SWS-4，将SWS-4溶解于无水四氢呋喃中加入1,2-二溴乙烷再与金属镁发生反应，反应液滴加到硼酸三甲酯的THF溶液中进行反应，获得的溶液用乙酸乙酯和水进行分液，有机相饱和盐水清洗、无水硫酸钠干燥获得中间体A；中间体A与4-溴-3-硝基苯酚、化合物X1、四（三苯基膦）钯即Pd(PPh3)4进行反应，生成中间体B，中间体B与三苯基膦PPh3、邻二氯苯混合，氩气保护下反应获得中间体C，中间体C与化合物X2反应生成R1-SWS-R2；所述化合物X1为4-氯苄氯、4-甲氧基苄氯中的任意一种；所述化合物X2为氢氧化钠、4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯、4-溴苄基亚磷酸二乙酯中的任意一种。

3.根据权利要求2所述的一种制备作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：中间体A的具体制备方法为：

（1）将337mmol对二溴苯溶解于350ml的无水四氢呋喃THF中，滴加到氩气保护的三口反应瓶中，三口反应瓶中含有346mmol金属镁，滴加方法为：先加入30ml的对二溴苯的THF溶液，再加入50mg-300mg碘作为催化剂，进行回流反应，回流状态下滴加剩余的对二溴苯的THF溶液，1小时加入完毕，继续回流搅拌2小时，生成SWS-1，反应液直接投入下一步反应；

（２）氩气保护的三口瓶中，52.6mmol R1-异香兰素溶解于150ml干燥的THF中的，步骤（1）获得的反应液直接滴加到上述R1-异香兰素的THF溶液中，温度为3-7℃，1h滴加完毕，自然升温到室温反应，过夜；反应完全，冰水浴下滴加50ml的甲醇进行淬灭反应，再加入150ml水，然后乙酸调节pH值为6－7，加入500ml的甲基叔丁醚搅拌分液，有机相采用无水硫酸钠干燥，然后硅胶柱纯化得白色固体SWS-2；

（３）将步骤（２）获得的白色固体SWS-2溶解在450ml的二氯甲烷中，加入194 mmol三氟乙酸，反应液变为深红色，冰浴下滴加97mmol三乙基硅烷，30分钟滴加完毕，颜色退去，自然升到室温搅拌2小时；水洗分液，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到11g无色油状物SWS-3；

（４）将步骤（３）制备的无色油状物SWS-3和2.0eq咪唑溶解于180ml的二氯甲烷中，1.5eq叔丁基二甲基氯硅烷溶解在20ml二氯甲烷中，然后在冰浴下将叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液滴加入SWS-3和咪唑的二氯甲烷溶液中，30min滴加完毕，自然升到室温反应过夜，过滤，滤液水洗分液，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到无色油状物SWS-4；

（５）将无色油状物SWS-4溶解于160ml的无水四氢呋喃中，80ml SWS-4的无水四氢呋喃溶液滴加到含有54mmol金属镁的三口反应瓶中，加入0.5ml的1,2-二溴乙烷，加热回流反应，继续滴加剩余的SWS-4的四氢呋喃溶液，50分钟滴加完毕，备用；

（６）81mmol硼酸三甲酯溶解于120ml的THF中，冰浴下，将步骤（５）的反应液直接滴加到硼酸三甲酯的THF溶液中，30分钟滴加完毕，自然升到室温反应过夜，加热，用2N的盐酸调pH值为6，再加入250ml的乙酸乙酯和 250ml的水搅拌分液，有机相饱和盐水清洗，无水硫酸钠干燥，得浅黄色固体中间体A。