[发明专利]一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属生物制药技术领域，目的是提供一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物，提供该化合物在制备靶向抑制自分泌运动因子活性的药物中的用途，制备治疗和预防由溶血磷脂酸和自分泌运动因子升高引起的疾病或病症的药物中的用途，制备抗肿瘤药物中的用途。化合物为2,7位取代的咔唑衍生物，具体为5‑[7‑（4‑R2‑苄氧基）‑9H‑咔唑‑2亚甲基]‑2‑R1苯酚，简称R1‑SWS‑R2；R1为甲基或乙基；R2为卤素、硼酸、磺酰基、磷酸基、羧基、氨基酸中的任意一种。化合物对自分泌高表达细胞株具有很好的抗肿瘤活性，对低表达细胞株影响不明显。可制备相应的抗肿瘤药物，为设计新型自分泌运动因子抑制剂提供可能。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物及其制备方法和应用。所述化合物通过抑制自分泌运动因子的生理活性，实现治疗和预防不同肿瘤的作用。

背景技术

自分泌运动因子（Autotaxin，ATX）属于核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族(nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase，NPP）成员，又称ENPP2，是一个分子量为125kDa的糖蛋白，具有一个N-端疏水结构域、一个PDE催化区域、两个类生长素B结构域和一个C端核酸酶类似区，ATX不仅具有5' 核苷磷酸二酯酶活性（phosphodiesterase，PDE），同时也是该家族中唯一具有溶血磷脂酶D（Lysophospholipase D, lysoPLD）的活性，它能将溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）水解成溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）。ATX的多种生物学功能是通过其具有的溶血磷脂酸酶D活性生成LPA发挥作用的。

LPA是细胞内第二信使和细胞外信号传递的重要磷脂信号分子，具有促进细胞增殖、加速伤口愈合、影响细胞形态等作用。在病理状态下，LPA的浓度明显升高与多种重大疾病如肿瘤、血栓、肾病的恶化密切相关， LPA与细胞膜上的受体结合从而启动细胞内信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移及血管生成因子的分泌。由此可见，LPA在肿瘤转移侵袭及肿瘤相关性血栓中发挥极其重要的作用，降低LPA水平可实现治疗肿瘤的效果。

ATX为LPA体内合成的关键蛋白，抑制ATX的活性可有效降低LPA体内的合成，并且在肿瘤患者体内中LPA最主要的来源就是ATX水解LPC生成的。因此，开发靶向ATX酶活性的抑制剂，阻断LPA合成的通路，降低肿瘤患者LPA引起的生理性疾病，是一条有效的途径。

发明内容

本发明的目的是提供一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物，本发明的另一目的是提供该化合物在抗肿瘤领域的应用。

本发明由以下技术方案实现的：一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物，所述化合物为2,7位取代的咔唑衍生物，具体为5-[7-（4-R2-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-R1苯酚，简称为R1-SWS-R2，结构式为

；其中所述R1为烷基，优选甲基或乙基；R2为：卤素、硼酸、磷酸基、羧基中的任意一种。但不只仅限于上述基团。

所述卤素为氟、氯、溴、碘中的任意一种。