[发明专利]银屑病易感基因LCE3D和TNIP1及其用途

说明书

本发明属于生物技术领域，涉及银屑病易感基因及其用途，具体涉及银屑病易感基因LCE3D和TNIP1及其在制备检测试剂盒中的用途，本发明提供了新的预测MTX临床疗效的基因标志物，尤其是LCE3D SNP位点rs4112788AG基因型和TNIP1SNP位点rs10036748TT基因型可作为预测MTX干预治疗银屑病的临床疗效和毒副作用的基因标志物；本发明还提供了检测试剂盒，该试剂盒通过检测银屑病患者易感基因LCE3D和TNIP1的SNP位点，预测MTX的临床疗效和毒副作用。进一步可用于预测MTX治疗银屑病的临床疗效和毒副作用的评估，有助于指导临床医生制定适合的MTX治疗干预方案。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及银屑病易感基因及其用途，具体涉及银屑病易感基因LCE3D和TNIP1及其在制备检测试剂盒中的用途，该试剂盒通过检测银屑病患者易感基因LCE3D和TNIP1的SNP位点，预测MTX的临床疗效和毒副作用。

背景技术

现有技术公开了银屑病为常见的慢性炎症性疾病，可累及皮肤、指甲、关节、肾脏、心血管等多个脏器；由于该疾患发病率高、病程长、易复发、难根治，给患者带来严重的身心损害和经济负担。临床实践中常采用的药物干预中，常使用的阿维A有效率只有20％左右，且会引起血脂增高，增加患者心血管疾病的风险，部分患者还会出现肝肾功能的损害；有关生物制剂的临床有效率虽然高在50％-80％左右，但由于价格昂贵，致使大多数患者无力承担；甲氨蝶呤(MTX)为目前较常采用的较经济、有效的治疗银屑病的药物，但由于其存在有骨髓抑制和肝纤维化影响的风险，严重限制了MTX在银屑病治疗中的广泛应用。因此，寻找能预测MTX的临床疗效和毒副作用的生物标记，成为越来越多的本领域科学家和医生关注的热点。

研究显示，银屑病是一定遗传背景下由免疫细胞与角质形成细胞相互作用共同介导的慢性炎症性疾病，临床表现为边界清楚的白色鳞屑性斑块，特征性的组织病理表现与表皮分化异常密切相关。有研究表明，表皮分化复合物(epidermal differentialcomplex,EDC)基因是一呈簇状分布于染色体1q21上的基因家族，它参与调控表皮的终末分化；晚期角质化包膜基因簇(late cornified envelope gene cluster)位于EDC基因区，编码的晚期角质化包膜蛋白(LCE)复合物在表皮分化过程中起重要作用；LCE基因簇编码的异常角质化包膜蛋白可能影响角化不全或角化过度性角质形成细胞外膜的稳定性，从而导致角质形成细胞未能正常分化而聚集，继而干扰角质形成细胞终末期分化。有学者对汉族人银屑病进行了全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)研究，发现LCE基因簇中LCE1B与LCE3D基因多态性与银屑病关联。

迄今，银屑病的病因及发病机制尚未完全阐明，经典的炎症信号核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是介导银屑病炎症反应的主要信号通路。全基因组关联研究(genome-wide associationstudy,GWAS)已经鉴定出肿瘤坏死因子α诱导蛋白3相互作用蛋白1(TNFα-induced protein3interacting protein1，TNIP1)为银屑病易感基因，其因在调控NF-κB信号方面的重要作用而备受关注。TNIP1是一种新发现的内源性炎症调控因子，不仅参与对炎症反应的调节，也参与对免疫功能的调节。已经有研究报道，TNIP1基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与欧美及中国人群银屑病的发病相关。进行期银屑病患者皮损和外周血淋巴细胞中TNIP1蛋白下调，动物实验表明下调小鼠皮肤局部TNIP1蛋白水平，会加剧IMQ诱导的小鼠银屑病样皮炎表现，提示TNIP1的表达降低可能是造成银屑病炎症反应过程不能被有效抑制的重要原因之一。