[发明专利]管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置

说明书

管道化制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置，属于制药技术领域。本发明一方面提供了一种管道化制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸的装置，该装置包括：两个带内置光源的管式光反应器、两个混合器、三个贮存器，三个计量泵、两个水循环泵、两个水浴锅、一个结晶釜。本发明另一方面提供了一种用所述装置制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸的方法，本发明方法操作简单，反应条件温和，后处理简单，三废少、原子利用率高，成本低，经济效益好，是一条适于工业化生产的绿色环保的工艺。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置。

背景技术

洛索洛芬钠是由日本三共株式会社开发的芳基丙酸类前体型非甾体抗炎药。它的镇痛效果显著，比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生要强10～20倍，临床实验表现为口服后在人体内代谢成trans-OH型药物，在肝脏和血浆中的浓度分布较其他部位较高，之后迅速转变为葡萄糖类结合物，最后以尿液方式排出体外。

2-(4-溴甲基苯基) 丙酸作为合成洛索洛芬钠的关键中间体。国内外报道的合成路线较多，按照制备不同起始原料进行分类，主要有以下几条路线：

（1）以对甲苯乙烯为原料

以对甲苯乙烯为原料（JP62161740），与HCl氯代加成，再经过格氏反应、水解、溴代合成2-(4-溴甲基苯基）丙酸。本路线对甲苯乙烯加成过程中容易发生聚合，格氏反应制备条件苛刻，分离纯化复杂，采用CO₂增碳水解对操作要求高，不适合产业化生产。

（2）以甲苯为原料

以甲苯为原料（中国医药工业杂志, 1998, 29(12): 531-533.），与α-氯代丙酰氯在三氯化铝催化下发生Friedel-Crafts酰化反应，再与新戊二醇发生缩合生成缩氯酮，然后在2-对甲苯基丙酸锌的催化下发生1,2-芳基重排反应，最后水解、酸化、溴代合成2-(4-溴甲基苯基）丙酸。但本路线步骤长，且操作繁琐，同时使用了较昂贵的金属催化剂，成本高，经济效益差。

另有文献（精细化工中间体, 2008, 38(6): 32-34.）报道了以甲苯为原料经Friedel-Crafts酰化、Willgerodt-Kindler-水解“一锅法”，硫酸二甲酯单甲基化和溴代反应合成了2-(4-溴甲基苯基）丙酸。但是，本路线前2步均需在超声条件下进行，产业化难。同时使用有毒有害物质硫酸二甲酯作为甲基化试剂，硫污染严重。

（3）以氯化苄为原料

以氯化苄为起始原料（CN101062892A.），与乙酸钠发生酯化反应，再与2-氯丙酰氯酰化反应，再与新戊二醇缩合后，经过分子重排，水解、溴代合成2-(4-溴甲基苯基）丙酸。此路线虽然收率较高，但是路线长，步骤繁杂，分离纯化困难，但收率较高，产业化价值低。

另有文献（广东化工，2009, 36(6): 76-77.）报道了以氯化苄为起始原料，经Friedel-Crafts烷基化反应制得2-(4-甲氧甲基苯基)丙酸甲酯，利用氢溴酸裂解醚键高选择性制备了2-(4-溴甲基苯基)丙酸，避免了苄位甲基直接溴化产生多溴物、苯环溴化等副产物，但是反应路线长，综合收率低，市场竞争力弱。

（4）以对甲基苯乙酮为原料

以对甲苯乙酮为起始原料（中国药物化学杂志, 2010, 20(1): 25-28.），经还原、氯化、氰化，再水解、溴代得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。此路线原料价廉易得，操作较简便，但用到剧毒管制的氰化钠，不适合工业化生产。