[发明专利]4-二甲基氨基苯甲醛在制备NA抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示的6‑(4‑二甲基氨基苯基)‑3‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑7‑芳甲酰基‑6,7‑二氢‑5H‑[1,2,4]三唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪及其药学上可接受的盐，药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是6-(4-二甲基氨基苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-芳甲酰基-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪、其制备方法及其在制备抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

背景技术

4-二甲基氨基苯甲醛是精细化工和医药化工中间体，在医药领域有广泛的用途。4-二甲基氨基苯甲醛与4-氨基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮反应可制备4-[(4-二甲基氨基苯基)亚甲基氨基]-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(A)；化合物A具有治疗溶组织内阿米巴作用，其IC₅₀均小于0.5μM[BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2012,22(8):2768-2771]。

4-二甲基氨基苯甲醛与4-氨基-3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮反应制备4-[(4-二甲基氨基苯基)亚甲基氨基]-3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(B)[Journal of Pharma Research,2014,3(3):20-22]；化合物B具有较好的抗细菌与真菌活性；也具有较好的抗惊厥作用[Indian Journal of Heterocyclic Chemistry,2005,15(1):15-18]；

4-二甲基氨基苯甲醛与4-氨基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮反应制备4-[(4-二甲基氨基苯基)亚甲基氨基]-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(C)；化合物C具有较好的抗细菌与抗真菌活性[International Journal of PharmaBioSciences,2010,1(1):1-17；Indian Journal of Pharmaceutical Sciences,2004,66(6):818-821；Journal of the Chilean Chemical Society,2010,55(3):359-362]；化合物C也具有消炎作用[Archives of Pharmacal Research,2011,34(8):1239-1250]。

郑玉国等[有机化学，2011，31(6)，912-916]描述了4-二甲氨基苯甲醛在制备6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物中的应用；其中，6-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7-苯甲酰基-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(D)在10μmol/L时，对PC3癌细胞的抑制率为75.9％。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供4-二甲基氨基苯甲醛在制备具有抗流感病毒神经氨酸酶活性化合物中的应用。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了结构式Ⅰ所示的6-(4-二甲基氨基苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-芳甲酰基-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪及其在药学上可接受的盐：

式中；R选自：氢、C₁～C₂烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘。