[发明专利]氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法，具体的，药物组合物包含4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑N‑[6‑甲基‑5‑[(4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基)氨基]吡啶‑3‑基]‑3‑(三氟甲基)‑苯甲酰胺、其多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。该组合物具有良好的稳定性和药物溶出度，产品质量可控，制备方法工艺简单、可操作性强、适宜工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的血液系统恶性肿瘤，在我国的年发病率约为0.36/10万，中位发病年龄为40-50岁。CML表现为患者骨髓内髓系细胞不受限制地大量增殖、聚集，抑制骨髓正常造血，并且恶性粒细胞通过血液向全身扩散，导致患者出现贫血、出血、感染及器官浸润，从而严重危害患者身体健康甚至导致死亡。约有95％的CML患者存在特征性的t(9：22)染色体易位，该易位形成Bcr/abl融合基因，编码的Bcr/abl融合蛋白具有持续的酪氨酸蛋白激酶活性，能够活化下游STAT5，AKT，NFB等多条信号通路，促进细胞的增殖和存活，是CML发病的分子基础。基于对Bcr/abl蛋白分子结构及其酪氨酸激酶功能的研究，以它作为靶标寻找治疗CML的特效药物成为相关领域研究的重要热点。

90年代，Zimmermann研究组经过筛选发现，小分子化合物伊马替尼(Imatinib，Gleevec，STI571)能够通过竞争性抑制Bcr/abl蛋白与ATP结合来特异阻断该融合蛋白的酪氨酸激酶活性，从而抑制CML细胞增殖并促使其凋亡。2001年美国FDA批准其用于临床治疗CML，并逐渐成为CML的一线治疗措施。伊马替尼的发现，是CML治疗史上的革命性突破，使得CML的治疗进入了伊马替尼时代。伊马替尼及第二代和第三代药物的开发和应用使得慢性粒细胞性白血病患者的生存时间由4-5年延长至10-20年，但是酪氨酸激酶抑制剂的应用尚不能根治CML。

由于伊马替尼并没有真正作用于CML干细胞，导致CML患者必须长时期甚至终身服用该药物，一旦停药后疾病复发或者疾病进展的概率上升；昂贵的药费让患者不堪重负；伊马替尼主要针对CML早期患者，对中晚期患者完全缓解率低于30％，且长期使用会出现一系列毒性反应；尤其是部分患者可出现伊马替尼耐药且比例逐年上升，大量报道显示这主要与Bcr/abl突变导致其对伊马替尼敏感性降低有关；此外，Bcr/abl基因扩增引起该融合蛋白表达增加也是其耐药的重要机制。针对这些问题，一些新的酪氨酸激酶抑制剂如Nilotinib和Dasatinib不断得到开发和应用，但是仍然无法顺利治疗存在T315I突变的CML患者。

在没有发现伊马替尼前，对费城染色体(Ph)阳性髓样白血病(CML)有活性的药物有IFN-的，阿糖胞苷和高三尖杉酯碱(HHT)，可单独或联合使用，但是这些已经使用的药物还存在不尽人意的效果。

鉴于上述情况，CN200580020883.1提供了一种氨基嘧啶类化合物及其盐，临床效果良好，无耐药性问题，可单独或和其他药物联合使用用于治疗细胞增生性疾病(如癌)，特别是CML。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种氨基嘧啶类化合物的药物组合物，特别是式(I)化合物的药物组合物，该组合物具有较高的稳定性和生物利用度，能够保障临床用药安全。

式(I)化合物的结构如下：

其化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺。

本发明的另一个目的是提供制备上述式(I)化合物的药物组合物的方法。

除非另作说明，本专利涉及的％是指重量％。