[发明专利]用于乏氧肿瘤治疗光诱导自产氧气、单线态氧和活性二价铂的纳米前药及其制备方法、应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种用于乏氧肿瘤治疗的光诱导自产氧气、单线态氧和活性二价铂的两亲性光动力－化疗联合纳米前药及其制备方法、应用。

背景技术

乏氧是实体瘤微环境的重要特征之一，产生乏氧的主要原因是肿瘤细胞的恶性增殖和肿瘤血管的畸形生长。由于肿瘤的乏氧环境，导致其对很多治疗手段产生抗性，例如：光动力治疗、化疗和放疗。尤其是，光动力治疗通过消耗环境中的氧气产生活性氧，从而杀死肿瘤细胞。由于肿瘤乏氧环境中氧含量低，因此通常会导致光动力治疗效果大大降低。为了解决这个问题，科学家们研发出很多中可产生氧气的材料，用来缓解光动力治疗期间肿瘤的乏氧，例如：二氧化锰(Adv.Funct.Mater.2016,26,5490–5498；Adv Mater.2016,28,7129–7136)、过氧化氢酶(Adv.Funct.Mater.2016,7847–7860)和全氟碳(Nano Lett.2016,16,6145-6153)等。然而，上述材料存在以下问题：二氧化锰和过氧化氢酶过度依赖环境中过氧化氢的含量，全氟碳输送氧气的量有限，而且，这些产生氧气的材料本身又没有抗癌效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于乏氧肿瘤治疗的光诱导自产氧气、单线态氧和活性二价铂的两亲性光动力－化疗联合的纳米前药，以解决现有技术中肿瘤乏氧对光动力治疗的抗性，以及输氧材料其自身没有抗癌效用等问题。

本发明的另一目的在于提供上述两亲性光动力－化疗联合的纳米前药的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述两亲性光动力－化疗联合的纳米前药在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

一种用于乏氧肿瘤治疗的光诱导自产氧气、单线态氧和活性二价铂的纳米前药，所述的纳米前药为疏水的光敏剂经亲水的连接剂与含叠氮基四价铂[Pt(N₃)₂(OH)(O₂C(CH₂)_nCOOH)(Am1)₂](缩写为Pt(IV))连接形成的两亲性光动力－化疗联合治疗抗癌前药，且在水中自组装成纳米粒子之后，并负载有上转换纳米粒子；其中，Am1为NH₃,MeNH₂,EtNH₂,PrNH₂,PentNH₂,Py,2-methylpyridine,3-methylpyridine,4-methylpyridine或2-bromo-3-methylpyridine中的一种或两种；n为2～4。

优选为，所述的光敏剂选自二氢卟吩、含不同金属的钛菁或含不同金属的卟啉中的一种；具体地，含不同金属的钛菁可选择铜、锌、镍等金属；含不同金属的卟啉可选择锌、钆等金属。

优选为，所述的连接剂为含双端氨基的聚乙二醇(PEG)。

优选为，所述的纳米前药的粒径小于200nm。

本发明还公开了上述的用于乏氧肿瘤治疗的光诱导自产氧气、单线态氧和活性二价铂的纳米前药的制备方法，包括以下步骤：

(1)含叠氮基四价铂[Pt(N₃)₂(OH)(O₂C(CH₂)_nCOOH)(Am1)₂]与连接剂的一端连接，连接剂的另一端与光敏剂连接，得到抗癌前药；具体地，当连接剂为含双端氨基的聚乙二醇时，Pt(IV)通过酰胺键与PEG的一端连接形成NH₂-PEG-Pt(IV)，NH₂-PEG-Pt(IV)的另一端也是通过酰胺键与含羧基的光敏剂连接；

(2)将抗癌前药与上转换纳米粒子分散在有机溶剂中，室温下将其滴入水中，除去有机溶剂，得到两亲性光动力－化疗联合治疗抗癌前药的纳米颗粒水溶液。

优选为，其中步骤(1)抗癌前药的制备，可以选择以下两种方法中的一种，方法一，抗癌前药的制备包括以下步骤：

(1)将叠氮基四价铂、N－羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解在有机溶剂中，混合避光搅拌，再将混合溶液逐滴加入到溶有连接剂的有机溶剂中，避光反应后，透析冻干得到反应物；