[发明专利]20‑羟基‑孕烯‑3‑芳酯基孕甾化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，更具体地说，本发明涉及20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

孕烯醇酮本身具有较弱的抗炎活性，文献曾报道孕烯醇酮C3-位羟基酯化，水杨酸酯和甲酸酯有与临床应用的可的松相当的抗炎作用，而三氯乙酸酯、氯乙酸酯、呋喃-2’-酸酯、对甲苯磺酸酯、邻苯二甲酸酯有较抗炎松略强的抗炎作用(李振肃,王海青等.5-孕甾烯-3β,17α-双醇-20-酮-3-醋酸酯-17α-脂肪酸酯类的合成及其构效关系研究[J].药学学报,1983,18(2):119-124.)。

课题组已经对孕烯醇酮进行化学修饰改造的相关研究，“孕烯醇酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”(中国发明专利，申请号：201310184358.X，申请公布号CN103254264A)，“3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”(中国发明专利，申请号：201110009124.2，申请公布号：CN102146115A)，“具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用”(中国发明专利，申请号：201210330275.2，申请公布号：CN102816198A)。

但是，有关20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物及其合成方法、以及其在制备抗肿瘤药物中的应用未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物。

本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。

本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的，本发明的20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物的甾核结构式如下所示：

其中，R-基团可为：

所述的20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物的合成方法，包括以下步骤：以甾体化合物孕烯醇酮为原料，首先将孕烯醇酮的3-位羟基经过芳香酰氯酯化成酯，反应得到中间产物，再将中间产物的17-位羰基还原，即得到20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物。

优选的是，3-位羟基经过芳香酰氯酯化成酯的反应方法为：将孕烯醇酮溶于吡啶，再加入酰氯，于40℃温度下反应，用TLC跟踪反应，至无原料点后停止反应，得到的反应产物先加入冰水，再用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，再用1mol/L稀盐酸萃洗，然后再用饱和NaCl溶液萃洗有机相，接着用无水Na₂SO₄干燥，最后减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离，得到白色固体，即为中间产物；

其中，所述芳香酰氯为对氟苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯中的一种。

优选的是，17-位羰基还原的反应方法为：将所述中间产物与甲醇混合，并加入CeCl₃·7H₂O作为催化剂，搅拌至催化剂完全溶解后，再加入无水CH₂Cl₂，待中间产物完全溶解后，称取NaBH₄缓慢加入进行反应，室温下反应，TLC检测，反应至无原料点停止反应，加入1mol/L稀盐酸，调节溶液的pH值为弱酸性，减压蒸馏掉有机溶剂后，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和NaCl溶液萃洗，然后用无水Na₂SO₄干燥，最后减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离，得到白色固体的终产物，即为所述20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物。

所述的20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

制备所述20-羟基-孕烯-3-芳酯基孕甾化合物的反应路线如下所示：

其中，化合物1至6中的R基团如下所示：

试剂和条件：a:吡啶、对氟苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯；b:CH₃OH、CH2Cl2、CeCl₃·7H₂O、NaBH₄。