[发明专利]甲磺酸氟马替尼的中间体合成方法有效
| 申请号： | 201710621601.8 | 申请日： | 2017-07-27 |
| 公开（公告）号： | CN107663151B | 公开（公告）日： | 2021-11-26 |
| 发明（设计）人： | 陈明;刘乐鹏;吴大鹏;孙岩;曹健 | 申请（专利权）人： | 江苏豪森药业集团有限公司 |
| 主分类号： | C07C69/76 | 分类号： | C07C69/76;C07C67/307;C07C229/38;C07C227/08;C07C227/18 |
| 代理公司： | 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 | 代理人： | 程伟 |
| 地址： | 222047 *** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 甲磺酸氟马替尼 中间体 合成 方法 | ||
1.式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，式(Ⅰ)化合物与溴化剂在引发剂作用下反应得到式(Ⅱ)化合物，所述溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺，反应溶剂选自乙腈或乙酸乙酯，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溴化剂的用量为式(Ⅰ)化合物的1.0～2当量。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溴化剂的用量为式(Ⅰ)化合物的1.2～1.4当量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，引发剂的用量为溴化剂的0.03～0.10当量。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，引发剂的用量为溴化剂的0.04～0.05当量。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂和引发剂是至少分两次加入反应体系。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂和引发剂分两次加入反应体系。
8.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
9.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，反应温度选自60～90℃。
10.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，反应温度选自75～85℃。
11.式(Ⅳ)所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤，
a、式(Ⅰ)化合物与溴化剂在引发剂作用下反应得到式(Ⅱ)化合物，所述溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺，反应溶剂选自乙腈或乙酸乙酯；
b、式(Ⅱ)化合物与N-甲基哌嗪反应得到式(Ⅲ)化合物；
c、式(Ⅲ)化合物与碱反应得到式(IV)化合物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，溴化剂的用量为式(Ⅰ)化合物的1.0～2当量。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，溴化剂的用量为式(Ⅰ)化合物的1.2～1.4当量。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，引发剂的用量为溴化剂的0.03～0.10当量。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，引发剂的用量为溴化剂的0.04～0.05当量。
16.根据权利要求11-15任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂和引发剂是至少分两次加入反应体系。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂和引发剂是分两次加入反应体系。
18.根据权利要求11-15任一项所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
19.根据权利要求11-15任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a的反应温度选自60～90℃。
20.根据权利要求11-15任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a的反应温度选自75～85℃。
21.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤b将N-甲基哌嗪直接加入步骤a反应完毕的反应液中，无需对步骤a的式Ⅱ化合物反应液进行纯化处理。
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