[发明专利]甲磺酸氟马替尼的中间体合成方法

说明书

本发明公开甲磺酸氟马替尼的中间体合成方法，具体涉及甲磺酸氟马替尼合成的关键中间体制备方法。起始原料4‑甲基‑3‑三氟甲基苯甲酸甲酯经溴代、取代和水解三步反应得到甲磺酸氟马替尼关键中间体4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑3‑三氟甲基苯甲酸。该方法工艺稳定、操作简洁，便于甲磺酸氟马替尼的工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼合成的关键中间体4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸的合成方法。

背景技术

近年来，伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是有些病人使用后产生了耐药性。甲磺酸氟马替尼就是在伊马替尼基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，可较好的解决耐药性问题。

甲磺酸氟马替尼的化学名是：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐。

WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法，并涉及通过缩合反应来制备产物的方法，同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下，要确保产品质量，缩合剂的使用会导致较繁琐的反应后处理，具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生的大量副产物，最终会增加生产成本，且影响反应收率，不适合工业化生产。

文献Synthetic Communications,40:2564-2570报道了甲磺酸氟马替尼的合成路线，具体如下：

CN201110146396.7公开了以羧基化合物与氨基化合物在缩合剂和溶剂存在下形成酰胺键，反应液加入碱直接析晶得到氟马替尼游离碱，具体如下：

该方法简便的合成甲磺酸氟马替尼，反应时间短，处理方便，收率高。

上述文献报道表明，式Ⅳ化合物：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸是制备甲磺酸氟马替尼的关键中间体，有必要开发一种适合工业化生产的式Ⅳ化合物的生产工艺。文献报道的式Ⅳ化合物合成工艺收率低、产物纯度低，不适合工业化生产。

WO2007140183报道了式Ⅰ化合物以NBS为溴化试剂、(PhCO2)2为引发剂CCl4为反应溶剂，70℃反应过夜制得式Ⅱ；WO2016112846报道了式Ⅰ化合物以NBS为溴化试剂、AIBN为引发剂ClCH2CH2Cl为反应溶剂，80℃反应30小时制得式Ⅱ化合物；WO2015186137报道了式Ⅰ化合物以NBS为溴化试剂、(PhCO2)2为引发剂CHCl3为反应溶剂，回流反应18小时制得式Ⅱ化合物；WO2011142359报道了式Ⅰ化合物以NBS为溴化试剂、AIBN为引发剂CHCl3为反应溶剂，80℃反应3小时制得式Ⅱ化合物。文献报道的溴代方法，大多以CCl4或ClCH2CH2Cl等剧毒性有机溶剂为反应溶剂，环境污染严重；也有文献报道以CHCl3为反应溶剂80℃反应，但CHCl3沸点仅为61～62℃，需要高压反应才能实现上述反应过程。并且，文献报道的溴代方法，均存在二溴代副产物较多、产物纯度不高、收率较低的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种较优的由甲磺酸氟马替尼关键中间体化合物Ⅱ的生产工艺，具体反应流程如下：

反应溶剂选自选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳等，优选乙腈或乙酸乙酯。选用的溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺，选用的引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。其中，溴化剂的用量为式Ⅰ化合物的1.0～2当量，优选1.2～1.4当量；引发剂的用量为溴化剂的0.03～0.10当量，优选为0.04～0.05当量。反应温度选自60～90℃，可以是75～85℃。溴化剂和引发剂是至少分两次加入反应体系，可以是分两次加入反应体系。