[发明专利]一种沙库必曲中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种沙库必曲中间体的合成方法，属于化学制药领域，包括以下步骤：在碱性条件下起始原料甘氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，进行脱氢和氨基保护，后在手性催化剂作用下通过“一锅法”与式Ⅱ的化合物进行取代、脱保护、成盐得到具有手性的中间体式Ⅲ的化合物。式Ⅲ的化合物还原，精制成盐得到式Ⅳ的化合物，式Ⅳ化合物与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护生成式Ⅰ的目标产物(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯。本发明提供的沙库必曲中间体的合成方法所需原料及试剂易得，反应条件温和，总收率高，成本低，两次成盐即为精制过程，后处理操作简单，产品质量可靠稳定，整个工艺非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种抗心衰药物沙库比曲缬沙坦钠组合药物中关键部分沙库比曲中间体的制备工艺。

背景技术

沙库比曲/缬沙坦钠(英文名：Entresto，前称：LCZ696)是瑞士制药巨头诺华研制开发的一种慢性心衰药物。用于治疗NYHA Ⅱ—Ⅳ级心衰患者，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，该药是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，有望成功动摇过去10年未被修改的心衰治疗整体框架。Entresto已于2015年7月23日获FDA批准。目前包括加拿大、瑞士和欧盟在内的全球各地的卫生管理机构正在对Entresto进行审评。一旦被全球卫生管理机构批准用于治疗射血分数降低的心衰，预计Entresto的销售额将有望突破50亿美元。其结构式如下：

沙库比曲的制备工艺中涉及到的关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成专利主要包括：专利WO2014032627和专利EP1903027。对于专利WO2014032627和专利EP1903027中公开的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法，主要是以4-溴联苯为起始原料，先将其制备成格式试剂，后和原料(S)-环氧氯丙烷或(S)-环氧-叔丁基醚进行缩合反应，得到相应的羟基化合物；羟基缩合物和丁二酰亚胺在偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦作用发生光延反应(Mitsunobu)进行构型反转，得到吡咯烷-2,5-二酮中间体；该中间体进而在浓酸下脱氨基保护基，接着在碱性条件下发生亲核取代得到(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)2-氨基丙-1-醇盐酸盐；最后该盐与Boc酸酐进行氨基保护得到关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。该路线合成步骤繁琐，第一步反应中涉及到格式反应，放大过程中由于突然引发反应，使得反应剧烈，易发生冲料危险；此外，第二步用到三苯基膦，反应结束后体系中有大量三苯基氧磷生成，难以除净，影响下步的计量，使得氨基保护时Boc用量难以确定，导致产物中残留部分未反应的Boc酸酐，产物质量差。具体合成路线如下：

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，通过新的工艺，采用“一锅法”缩短了反应路线，简化了后处理，总收率高，得到的产品质量优，解决了上述方法不能完全用于产业化的问题。

本发明的另一个目的在于提供了一种制备(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的新路线，其工艺包括如下步骤：

注:Y为硫酸根或卤素

(1)在碱性条件下起始原料甘氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，进行脱氢和氨基保护，后在手性催化剂作用下通过“一锅法”与式Ⅱ的化合物取代，再经酸处理脱保护得到具有手性的中间体式Ⅲ的化合物；

(2)式Ⅲ的化合物在还原剂作用下还原，后在质子酸作用下精制成盐得到式Ⅳ的化合物；

(3)式Ⅳ化合物与二碳酸二叔丁酯在低温下进行氨基保护生成目标产物[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。