[发明专利]一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体杂质含量的检测方法

说明书

本发明公开了一种式Ⅰ所示化合物的产品中异构体杂质含量的检测方法，它是采用HPLC法实现的。本发明提供了一种式Ⅰ所示化合物的产品中异构体杂质含量的检测方法，式Ⅰ所示化合物色谱峰与异构体色谱峰之间的分离度高；而且，操作简便，容易控制，检测成本低，检测结果准确、可靠，为监控式Ⅰ所示化合物的产品质量提供了一种行之有效的检测方法，并进一步保证了终产品甲磺酸沙芬酰胺的产品质量和患者的用药安全。

技术领域

本发明属于化学中的分析检测领域，具体涉及一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体杂质含量的检测方法。

背景技术

本领域公知的，药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中所含杂质超过质量标准规定的限量要求，极有可能造成药物的外观性状、理化参数发生改变，甚至影响药物的稳定性，使药物活性降低而毒副作用增加，严重危害药物的产品质量和患者的用药安全；同时，药物中杂质的来源非常广泛，既可能来源于生产过程，也可能来源于贮藏过程，其中，生产过程中的原料不纯是很重要的一个来源(参见：刘文英主编.《药物分析》第6版，第三章：人民卫生出版社，2007年.)。

4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(即本发明式Ⅰ所示化合物)，是一种重要的药物中间体，主要用于制备多巴胺激动剂沙芬酰胺甲磺酸盐：沙芬酰胺甲磺酸盐(Sfinamide，商品名：Xadago，化学名为(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄胺基)丙酰胺甲磺酸盐(分子式：C₁₈H₂₃FN₂O₅S)，以化合物4-(3-氟苄氧基)苯甲醛为原料制备沙芬酰胺的合成路线如下：

由间氟苄氯制备4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的合成路线如下：

目前未见有4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中位置异构体杂质含量的相关报道。为了进一步保证甲磺酸沙芬酰胺的产品质量和患者的用药安全，有必要对甲磺酸沙芬酰胺起始原料及中间产品的产品质量进行监控，特别是，需要发明一种新方法，对化合物4-(3-氟苄氧基)苯甲醛产品中的位置异构体含量进行检测。

发明内容

发明人在偶然的机会下，发现了4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中存在异构体杂质，如4-(4-氟苄氧基)苯甲醛和4-(2-氟苄氧基)苯甲醛，由于这些杂质的存在，在随后制备甲磺酸沙芬酰胺后，同样会对终产物的纯度、药效、安全性和稳定性等产生影响。基于这一发现，本发明的目的在于提供一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中位置异构体杂质含量的检测方法，以此来控制4-(3-氟苄氧基)苯甲醛这一中间体的杂质含量，尽可能在中间体阶段降低异构体杂质含量，从而提高终产物的纯度。

本发明提供的一种式Ⅰ所示化合物的产品中异构体杂质含量的检测方法，它包括以下步骤：

a、取式Ⅰ所示化合物的异构体，制备对照品溶液；

b、取待检的式Ⅰ所示化合物的产品，制备供试品溶液；

c、采用高效液相色谱法分别对对照品溶液、供试品溶液进行检测，计算异构体杂质含量；所述高效液相色谱方法的检测条件为：

色谱柱：固定相为硅胶表面涂覆或键合直链淀粉类手性固定相；

流动相：正己烷-甲基叔丁基醚，正己烷比甲基叔丁基醚的比例为160：20～250：20，所述的甲基叔丁基醚中含有15％～75％v/v的乙醇；

检测波长：200nm～300nm。