[发明专利]一种尼洛胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种尼洛胺的合成方法，包括以下步骤：1)式I化合物经N‑苄基化反应得到式II化合物；2)式II化合物与4‑甲基‑1H‑咪唑或其盐发生偶联反应，得到式III化合物；3)式III化合物脱苄基保护得到式IV所示的尼洛胺。通过本发明的方法，可以减少5‑位异构体杂质的产生，收率高，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂尼洛胺的合成方法。

背景技术

尼洛替尼(Nilotinib，商品名Tasigna)是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，于2007年10月批准上市，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。

尼洛替尼的制备方法已有较多的报道，主要涉及两个关键的中间体，即3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺(式IV化合物，以下简称尼洛胺)和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(式VII化合物)。

制备中间体尼洛胺主要有如下几条合成路线：

1)、WO2004/005281公开了以3-氟-5-三氟甲基苯腈和4-甲基-1H-咪唑为原料通过取代、水解、Curtius重排及水解反应得到尼洛胺。

此方法的缺点是步骤多，且需要使用昂贵的非常用试剂二苯基磷酰基叠氮化物，还需要柱层析，不适合工业化大生产。

2)、WO2006/135619及WO2006/135640分别报道了以3,5-二硝基三氟甲苯及3-溴-5-硝基三氟甲苯为起始原料，与4-甲基-1H-咪唑通过偶联反应及还原反应得到尼洛胺的合成方法。

此方法的步骤较短，但收率过低，分别仅为25-35％、21.1％，也不适合工业化大生产。

3)、WO2006/135640还报道了目前生产上较为普遍使用的制备方法：以3-氟(/溴)-5-三氟甲基-苯基胺为起始原料，与4-甲基-1H-咪唑通过偶联反应一步得到尼洛胺。

此方法的步骤最短，但反应底物裸露的氨基会参与自身偶联反应产生自身偶联副产物(如下式VIII所示)，此外还会产生15％左右的异构体杂质3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺(如下式IX所示)，从而造成收率低下及产品纯度偏低，甚至只能通过柱层析才能得到比较纯的产品，因此同样不适合工业化大生产。

因而有必要寻求一种提高反应选择性，控制副产物产生，提高反应收率及产品质量的新的制备尼洛胺的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的尼洛胺的合成方法，减少5-位异构体杂质的产生，收率高，操作简便，适合工业化生产。

本发明的第一方面，提供了一种尼洛胺的合成方法，包括以下步骤：

1)式I化合物N-苄基化反应得到式II化合物；

2)式II化合物与4-甲基-1H-咪唑或其盐发生偶联反应，得到式III化合物；

3)式III化合物脱苄基保护得到尼洛胺(式IV化合物)，

其中，R选自氢，4-甲基，4-甲氧基，2,4-二甲氧基或4-硝基。

在另一优选例中，步骤1的一种方法包括如下步骤：碱1存在下，有机溶剂1中，式I化合物与式V化合物反应得到式II化合物，式中X为卤素(如氯、溴或碘)。