[发明专利]一种伊马替尼的纯化方法

说明书

本发明涉及一种伊马替尼的纯化方法。所述方法具有工艺简单、安全环保、成本低、重现性好、可工业化大规模生产的特点。所述方法可将伊马替尼中的基因毒性杂质N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶的含量降至药典要求的2ppm以下，且产品纯度高达99.8％以上。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的纯化方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司研究开发的抗癌药物，2001年5月FDA批准其用于治疗慢性髓性白血病，2002年2月FDA又批准其用于治疗恶性肠道间质瘤。目前，已知甲磺酸伊马替尼还能用于治疗急性淋巴细胞白血病、高嗜酸粒细胞综合症、皮肤纤维肉瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肺纤维化、肾细胞癌、肺高血症、风湿性关节炎、前列腺癌等多种疾病。

伊马替尼的化学名称为：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其结构式为：

诺华公司于2003年10月在《Swissmedic》中提到伊马替尼中的杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(结构式如下式B所示)具有基因毒性，并确定其最低限度为20ppm。2013年欧洲药典论坛将此基因毒性杂质的控制限度调整为2ppm。

WO2012015999报道了一种式B化合物含量不超过10ppm的合成伊马替尼的方法：在二氯甲烷和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂中，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(即式B化合物)与4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应，反应结束后用10％氢氧化钠溶液调pH至～11.2，二氯甲烷萃取产品。二氯甲烷相用20％乙酸调pH至4.5-5.0，产品转移到水相中。水相中再加入DMF和乙腈，用10％氢氧化钠溶液调pH至10以上，析出固体得到粗品。粗品用DMF和乙腈精制，得到的伊马替尼游离碱含式B化合物8ppm。再将游离碱制备成甲磺酸伊马替尼α晶型，式B化合物含量达12ppm，远远不能满足药典要求。

WO2012131711报道了一种伊马替尼的精制方法：在二氯甲烷溶剂中，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应，反应结束后用稀盐酸调体系的pH至2.5-3.0，产品转移到水相中。水相用THF稀释，再用20％氢氧化钠溶液调pH至8-8.5，析出固体得到粗品，粗品中含式B化合物13.3-39.7ppm。粗品用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂溶解后水洗，浓缩至干得一次精品，一次精品再用甲醇重结晶得到含式B化合物2.6-9ppm的伊马替尼游离碱精品。再将游离碱制备成甲磺酸伊马替尼α晶型，式B化合物含量1～4.65ppm，部分实施例产品可以满足药典要求。但是此专利公开的能够获得合格产品的方法，是以提高原料4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰氯二盐酸盐的用量为代价的，其实施例中4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰氯二盐酸盐与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的摩尔比高达2.3：1，大大高于一般生产中的低于1.5:1的摩尔比，造成原料浪费，不适合工业化生产。

CN104072477报道了一种得到符合药典要求的甲磺酸伊马替尼方法：将伊马替尼粗品与甲磺酸在异丙醇中成盐得一次精品。一次精品用水溶解，先后加入丙酮、氨水，析出固体得二次精品。二次精品再用四氢呋喃精制得到含式B化合物4.3ppm的三次精品。用此三次精品游离碱在甲醇中再次与甲磺酸成盐，才能获得合格的甲磺酸伊马替尼。此方法先后两次成甲磺酸盐，工序十分繁琐。