[发明专利]一种制备瑞他莫林的新方法

权利要求书

1.一种合成瑞他莫林的方法，其特征在于，包括如下进行的步骤：

1)式Ⅱ所示的化合物发生水解反应得到式Ⅲ所示的化合物：

2)式Ⅲ所示的化合物与氯乙酰氯发生取代反应生成式Ⅳ所示的化合物：

3)式Ⅳ所示的化合物与盐酸外-托品-3-硫醇发生取代反应生成式Ⅴ所示的化合物：

4)式Ⅴ所示的化合物发生重排反应生成式Ⅵ所示的化合物，由式Ⅵ所示的化合物经过精制得到瑞他莫林成品：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II化合物由泰妙菌素或其盐发生重排反应生成，泰妙菌素结构式如式Ⅰ所示

所述重排反应在原甲酸三甲酯和无机酸作用下进行，泰妙菌素或其盐与原甲酸酯的摩尔比为1:5-10。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述重排反应所用溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水解反应在碱性条件下水解。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述取代反应在有机碱存在下进行，所述有机碱为三乙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种，反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述取代反应在无机碱存在下，在相转移催化剂作用下进行，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或多种，反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述重排反应在强酸性条件下，在路易斯酸催化作用下进行，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化锑和四氯化钛中的一种或多种，反应所用溶剂选自1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和乙二醇单甲醚中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，式Ⅵ所示的化合物经过溶剂纯化后再精制得到瑞他莫林成品，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、正己烷、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种或多种。