[发明专利]一种制备瑞他莫林的新方法

说明书

本发明提供了一种制备外用抗菌药瑞他莫林的新方法，该方法以泰妙菌素为起始原料，经过5步实体化学反应加精制过程得到瑞他莫林。本法起始原料质量可控，适宜于新药研发和申报；本法工艺操作简单，条件可控，制备成本低，便于工业生产，是对瑞他莫林合成方法的重大创新。

技术领域

本发明涉及一类重要的外用抗生素药物的制备方法，具体的说，是涉及化合物名称为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-,(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-4,6,9,10-四甲基-5-羟基-6-乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烷-8-乙酸酯的制备方法。

背景技术

瑞他莫林，化学名为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-,(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-4,6,9,10-四甲基-5-羟基-6-乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烷-8-乙酸酯，是一个半合成的截断北风菌素类抗生素，它能与细菌的核糖体50S亚单位上的独特位点结合，阻断核糖体P区域，干扰肽酰转移酶活性，从而选择性地抑制细菌蛋白的合成，达到抗菌效果。FDA于2007年4月17日批准了史克公司申报的商品名为Altabax的含1％瑞他莫林乳膏在美国上市，其适应症为9个月以上儿童及成人因金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的疱疹病。

针对该化合物，已有报道其制备方法(US20090149655，WO2005023257A1，WO2010056855A1)均是以截短侧耳素为原料，经过羟基保护，与盐酸外-托品-3-硫醇发生取代反应得到目标产物的粗品，粗品再经过精制得到瑞他莫林成品，具体路线如下：

关于瑞他莫林的制备方法，现有方法所用起始原料均为截短侧耳素，截短侧耳素为细菌发酵产物，容易受到垄断控制，再者因为发酵产物杂质谱复杂且难以控制，影响瑞他莫林产品质量，也使药品生产厂家杂质研究增加的难度加大，同时不利于新药注册申报。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种全新的瑞他莫林制备方法，该制备方法采用一种新的原料药，该原料药质量易控制。

以该原料药为起始物制备瑞他莫林的关键在于合成一种重要的中间体，因此，本发明首先是提供一种合成瑞他莫林的中间体及其制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种合成瑞他莫林的中间体，其结构式如式Ⅱ所示：

式Ⅱ所示中间体的制备方法，由泰妙菌素或其盐发生重排反应生成式Ⅱ所示的化合物，泰妙菌素结构式如式Ⅰ所示；

泰妙菌素或其盐为起始原料，所述的盐包括有机酸盐和无机盐，有机酸盐如延胡索酸盐、马来酸盐、柃檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等；无机盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。

进一步，所述的制备方法，所述重排反应所用溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。优选甲醇。

进一步，所述的制备方法，所述重排反应在原甲酸三甲酯和无机酸作用下进行，泰妙菌素或其盐与原甲酸酯的摩尔比为1：5-10。

优选的，所述无机酸为无机强酸。

优选的，无机强酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。优选硫酸。

进一步，所述的制备方法，所述重排反应在温度范围为20-60℃条件下进行。优选温度范围为40-50℃。

进一步，本发明提供了利用所制备的中间体制备瑞他莫林的方法。