[发明专利]一种硼替佐米的杂质及其制备方法

说明书

本发明涉及一种硼替佐米的杂质化合物I及其制备方法，该杂质化合物可以用于硼替佐米生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高硼替佐米的质量标准，为其安全用药提供重要意义。

技术领域

本发明属于化学及分析领域，具体涉及一种硼替佐米的杂质及其制备方法，以及该杂质作为硼替佐米质量控制参照标准品的用途和硼替佐米及其杂质的测试方法。

背景技术

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是继非霍奇金淋巴瘤的血液系统第二大恶性肿瘤，常见于老年人群，随着人口老龄化，其发病率也有所增加。该病于1873年由Rustizky正式命名，多发性骨髓瘤系由单克隆的浆细胞异常增生所致的恶性疾病，最终导致骨髓衰竭和骨破坏。在我国的发病率约为十万分之一至十万分之二，已经超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。由于衰老（＞65岁）是MM的风险因素之一，随着人口老龄化，其发病率也有所增加。

随着第一个蛋白酶体抑制剂的新药硼替佐米的出现，开拓了肿瘤治疗的新途径。它阻断通过蛋白质的降解，开启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。与传统化疗相比，硼替佐米达到更高的完全缓解，能显著延长MM患者的生存，且不易引起耐药。尽管随后又上市了两种免疫调节剂沙利度胺和来那度胺，但硼替佐米一直是治疗该疾病的中坚力量，因为其具有多种作为首选方案的治疗方案和相对较轻的用药风险，比如没有沙利度胺和来那度胺的致畸、深静脉血栓或继发性肿瘤增加的风险。而且凭借其对伴有肾功能损害或者不良细胞遗传学特征患者所显示出的治疗价值，硼替佐米在特定MM患者群中将会获得更多的使用机会。

硼替佐米的临床疗效确切，毒副作用小，不易产生耐药，且对伴有肾功能损害和不良细胞遗传学特征的患者仍有较好疗效，然而由于其价格昂贵，目前国内虽有进口，但临床应用受到限制。如果本品能够国产化，零售价将下降很多，使很多用不起药的患者能够使用本药，既造福于民，产生巨大的社会效益。

硼替佐米于2003年5月13日在美国上市，商品名是Velcade，用于治疗已接受过至少两种处方而表现出疾病恶化的多发性骨髓瘤。随后，在澳大利亚、加拿大、日本和欧洲多国等83个国家上市。到目前为止，硼替佐米已在美国、欧盟、日本、澳大利亚和加拿大获得批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗药物。此外，2006年12月8日硼替佐米还获得了美国FDA的批准用于套细胞淋巴瘤的治疗。

硼替佐米的化学名称是[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，其结构式如下式所示。

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专利US6297217、EP1627880公开了硼替佐米的制备方法，其合成路线如下。

以N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸(式IV化合物)为起始原料，与(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(式V化合物)发生缩合反应，得到（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式VI化合物），再脱去(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇，得到硼替佐米。

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本领域已知出于对人体给药安全考虑，在一种活性药物成分（API）产品商业化之前需要由国家和国际的管理机构建立毒理学上非特征杂质的鉴定的极低下限。通常，每种杂质的限量少于约0.15%重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限量明显更低，通常少于0.1%重量比。