[发明专利]一种坎格雷洛中间体的工业化制备方法

说明书

本发明公开了一种坎格雷洛中间体(式I所示)的工业化制备方法，6‑氯‑2‑((3，3，3‑三氟甲基丙基)硫代)‑7H‑嘌呤在路易斯酸的作用下与1，2，3，5‑四乙酰‑β‑D‑呋喃核糖反应后，在碱性条件下与2‑(硫代甲基)乙胺盐酸盐反应，产物在碱性条件下水解生成坎格雷洛中间体。本发明方法工艺成本低，操作安全可靠，适合大规模的工业生产。

技术领域

本发明涉及一种制备坎格雷洛中间体N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3，3，3-三氟丙基)硫基)腺苷(I)的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3，3，3-三氟丙基)硫基)腺苷(I)是N-烷基-2-取代ATP类似物，是静脉用P2Y12受体拮抗剂坎格雷洛的核心结构。

目前合成化合物(I)的方法主要有三种，一种是以腺苷(2)为原料，经氧化开环得到化合物(3)，再用二硫化碳关环后得到2-巯基腺苷(5)，碱性条件下进行三氟甲基丙基取代得到化合物(6)，乙酰基保护化合物(6)的羟基以及氨基得到化合物(7)，经过取代反应得到化合物(8)，经过碱性条件下脱除乙酰基得到化合物(I)(见Scheme I)。该方法中，制备该原料需要用到剧毒二硫化碳及甲硫基氯乙烷，副产物剧毒的硫化氢，不利于环境和生产操作，收率较低并且需要硅胶柱层析，不利于实验工业化生产。

第二种方法是以腺苷为原料，乙酸酐保护腺苷上的核糖羟基得到化合物(9)，与三氯化磷反应得到化合物(10)，用重氮化上三氟甲基丙硫基得到化合物(11)，在用甲硫乙胺与6位氯直接反应得到化合物(8)，经过碱性条件下脱除乙酰基得到化合物(I)(见SchemeII)，本路线的缺点收率低，要用到非常危险的重氮化反应不利工业化生产。

第三种方法是也是腺苷为原料，经保护、上氯、重氮化上氯制备成化合物12、再与甲硫乙胺与6位氯直接反应得到化合物13，与三氟甲基丙硫醇反应的到8，经过碱性条件下脱除乙酰基得到化合物(I)(见Scheme III)，本方法需要用到非常危险的重氮化反应，无法工业化反应，同时三氟甲基丙硫醇毒性较大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种坎格雷洛中间体N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3，3，3-三氟丙基)硫基)腺苷的可工业化制备方法，该方法条件温和，成本低，步骤少，适合大规模工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种坎格雷洛中间体的制备方法，包括以下步骤(如Scheme IV所示)：

6-氯-2-((3，3，3-三氟丙基)硫基)-9H-嘌呤(KG-06)和1，2，3，5-四乙酰-β-D-呋喃核糖在溶剂中，路易斯酸的作用下发生缩合反应生成化合物KG-07；化合物KG-07在碱A作用下与氨基化试剂在溶剂中反应后生成中间态KG-08，KG-08在溶剂中被碱B水解得到式(I)所示化合物。

上述技术方案中，方法具体包括以下步骤：

步骤(1)中，6-氯-2-((3，3，3-三氟丙基)硫基)-9H-嘌呤和1，2，3，5-四乙酰-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1∶1～1∶2、反应温度为40～90℃、反应时间为1～5小时；路易斯酸选自三氟甲基磺酸三甲基硅酯(TMSOTF)、氯化锌、氯化锡、氯化铝、三氯化硼、三氟化硼、四氯化钛。溶剂选自非质子性溶剂，优选甲苯、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷。