[发明专利]水溶性IDO抑制剂合铂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种水溶性IDO抑制剂合铂及其制备方法和应用；本发明合成的水溶性IDO抑制剂合铂类药物，包括由IDO抑制剂或其衍生物与铂类抗肿瘤药物配位而形成的亲水性化合物。与其他IDO抑制剂相比，本发明制备的IDO抑制剂合铂具有很好的水溶性，解决了IDO抑制剂溶解度低的问题；同时该水溶性IDO抑制剂合铂类药物既保持了IDO抑制剂的活性，改善免疫抑制环境，又保持了铂类药物对肿瘤细胞的杀伤作用，促进肿瘤抗原的释放，增加免疫治疗效果，达到协同治疗肿瘤的目的。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肿瘤的水溶性IDO抑制剂合铂及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是造成人类死亡的主要原因之一，它的治疗仍是当今世界最大的挑战之一。目前临床对于肿瘤的治疗仍主要依赖于手术介入、放疗、化疗和免疫治疗。由于手术、放疗、化疗这些常规的治疗手段均不能非常有效的治疗肿瘤，所以免疫治疗成为了最具前景的治疗手段。虽然免疫治疗具有很好的应用前景，但是肿瘤微环镜中存在的强烈的免疫抑制导致很多治疗手段不能有效的缓解病情，所以解除肿瘤微环镜中的免疫抑制，联合化疗可以进一步促进肿瘤治疗的效果。其中小分子的IDO抑制剂是目前正在进行临床研究的一类免疫检查点抑制剂，其高效的IDO抑制有效的促进了免疫治疗的效果。然而，目前临床上使用的IDO抑制剂存在着如下问题：溶解度低，清除速率快等。为了解决这些问题，有文献报道将IDO抑制剂连接在高分子材料上，但是这种改造使用了IDO的抑制剂的活性位点，明显降低它对IDO的抑制能力。所以本发明在不明显降低其活性的前提下，通过和铂类药物形成配位化合物，使其形成了铂盐，既增加药物的溶解度，又增强化合物的化疗和免疫治疗的效果。

发明内容

目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种水溶性IDO抑制剂合铂，以解决目前IDO抑制剂药物水溶性差以及肿瘤免疫治疗中存在的免疫抑制问题。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于：所述水溶性IDO抑制剂合铂为IDO抑制剂或其衍生物与铂类抗肿瘤药物配位反应形成的亲水性化合物；所述的水溶性IDO抑制剂合铂进入肿瘤细胞后，经水解释放出IDO抑制剂或其衍生物与铂类抗肿瘤药物。

所述的水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于：所述水溶性IDO抑制剂合铂在水或5％葡萄糖溶液中可溶解，溶解度可达2.85mg/mL，并解离出相应离子，产生导电性。

作为优选方案，所述的水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于：所述IDO抑制剂为NLG919、INCB024360、INCB024360analogue、1-甲基-D-色氨酸中的一种或几种。

作为优选方案，所述的水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于：所述铂类抗肿瘤药物为顺铂、环己二胺二硝基合铂、顺式-二氯-1,2-环己二胺合铂、顺式-二氯-1,4-环己二胺合铂、顺式-二碘二氨合铂、吡铂、顺式-二氯-反式-氨(环己胺)合铂、顺式-二氯(环丙胺)合铂、顺式-二氯(环戊胺)合铂、氯铂酸钾中的一种或几种。

本发明还提供上述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，包括以下步骤：将铂类抗肿瘤药物、IDO抑制剂或其衍生物、硝酸银分散于有机溶剂或水中，避光，氩气保护，于30-75℃反应，离心去除AgCl沉淀，收集浓缩上清液，过柱纯化即得水溶性IDO抑制剂合铂。

作为优选方案，所述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，其特征在于：配位反应中铂类抗肿瘤药物、IDO抑制剂或其衍生物、硝酸银的摩尔比为1：(0.9～1.5)：(0～2.5)。

作为优选方案，所述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。