[发明专利]快速准确计算蛋白酶与药物分子之间亲和自由能的算法

说明书

本发明属于制药技术领域，涉及一种快速准确计算蛋白酶与药物分子之间亲和自由能的算法，其特征是,分别计算自由态的配体，受体，以及结合态的受体‑配体综合体的标准化学势，它们之间的差值就是标准结合自由能，其中标准化学势计算时，首先找到该类分子的N个最稳态构象，j表示最稳态构象对应的能量井，j＝1…N，然后计算每一个最稳态构象对应的能量井j的构型积分z_j,并由此算出相应的玻尔兹曼因子RT，最后合并所有的构型积分而得到配体、受体或结合态的受体‑配体综合体的标准化学势。本发明通过计算机模拟替代实验的手段，大大提高先导药物筛选和优化的准确性，并且大幅减少筛选和优化的时间和成本。

技术领域

本发明属于生物医药领域，属于药物制造领域，特别涉及药物设计领域，可以用于快速筛选及优化先导药物。

背景技术

先导药物的筛选与优化阶段为新药的后期研发提供候选药物，是整个药物研发的关键。先导药物的优化目前只能采用试错法，通过反复的化学合成和测试来进行。单纯使用这种试错方法来优化先导药物需要做大量的化学合成和测试工作，在时间和金钱上的投入是非常大的。按照这种传统的对先导药物的筛选模式，要获得一个成为新药的先导药物，平均需投入2.6亿美元，并且耗时数年之久。

目前国际上广泛使用的计算机模拟技术主要包括分子对接和评分法，自由能微扰法，半经验性的量子力学法，以及MM-PBSA法等等。但由于准确度及速度问题主要应用的范围还局限在先导药物的初选阶段。

发明内容

基于现有技术的上述状况，本发明提供了一种快速准确计算蛋白酶与药物分子之间亲和自由能的算法，本发明通过计算机模拟替代实验的手段，大大提高先导药物筛选和优化的准确性，并且大幅减少筛选和优化的时间和成本。

本发明通过下述技术方案来实现：本发明依据统计热力学的理论，使用精确的溶剂化模型和分子力学模型来计算亲和力。由于本发明的方法的研究对象是分子的最稳态构象，它们又被称作“主要状态”法。本发明分别计算自由态的配体，受体，以及结合态的受体-配体综合体的标准化学势，它们之间的差值就是标准结合自由能：

在上式中R代表受体，L代表配体，以及RL代表结合态的受体-配体综合体，代表受体的标准化学势，代表配体的标准化学势，代表结合态的受体-配体综合体的标准化学势，ΔG⁰代表标准结合自由能。

上式中的每一项标准化学势是由如下方法计算出。我们首先找到该类分子的N个最稳态构象，j表示最稳态构象对应的能量井，j＝1…N，然后计算每一个最稳态构象对应的能量井j的构型积分z_j,并由此算出相应的玻尔兹曼因子RT(其中R是理想气体常数，T是开式温度)，最后依据下面的公式合并所有的构型积分而得到配体、受体或结合态的受体-配体综合体的标准化学势：

在上式中X＝R,L,或者RL，C⁰是标准浓度，e是自然对数，是单个构象j的标准化学势。C⁰和8π²一起表达了自由分子在标准浓度时方位自由度对标准化学势的贡献。上式第二项是根据单个构象的标准化学势来求和。上述技术模型能够快速找到低能量的构象。

本发明运算的高速，一方面是因为采用了隐溶剂模型。这种模型被广泛认为比显溶剂模型更加快速有效。另一方面是因为对于像蛋白受体-配体综合体这样的大系统，只有一部分原子被设定为可以自由移动，其他的原子在运算过程中都是固定不动的。这样的处理大大减少了运算量。

本发明可以从每个构象的构型积分和对每个能量井求和来计算出由于受体和配体结合引起自由度的损失而产生的熵的变化，溶剂熵的变化隐含在溶剂的自由能中。