[发明专利]一种喹唑啉酮与α，β-不饱和酮轭合衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种喹唑啉酮与α，β‑不饱和酮轭合衍生物，所述喹唑啉酮与α，β‑不饱和酮轭合衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示：其中，R₁为氢、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基；R₂为氢、苯基、取代苯基、苯并杂环化合物；取代基选自C_1‑5烷基、C_1‑8烷氧基、卤基、苯基、胺基、五元或六元杂环基。本发明提供的喹唑啉酮与α,β‑不饱和酮轭合衍生物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并能够显著抑制原癌基因c‑MYC的转录和表达，在制备抗肿瘤药物上有着广阔的应用空间。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，更具体地，涉及一种喹唑啉酮与α，β-不饱和酮轭合衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的一大类疾病，据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每年有800万人死于癌症，而中国每年有接近200万人死于癌症。近年来抗恶性肿瘤药物的研发取得重大突破，许多新型药物进入临床研究，但仍存在诸多挑战。高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗面临的主要障碍。

c-MYC作为一个重要的原癌基因，调控着细胞增殖、分化、代谢、凋亡等生命过程。研究发现，c-MYC在多种恶性肿瘤中都有异常的表达，比如宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、骨髓行白血病等。大部分肿瘤细胞中高表达的c-MYC得益于基因的转录激活，c-MYC启动子核酸敏感元件NHEⅢ序列可形成G-四链体结构，并作为转录沉默子抑制c-MYC的转录。因此，靶向c-MYCG-四链体的配体的开发成为抗肿瘤药物研发的热点。

喹唑啉基团在药物化学领域被广泛研究。喹唑啉类生物碱存在于多种植物和动物界中，而喹唑啉衍生物具有多种生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗炎、降血压等功能。过去15年来，喹唑啉类衍生物在抗肿瘤方面取得重大进展，大量喹唑啉类化合物被报道，其中几个喹唑啉类化合物被FDA批准上市。

查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，其结构中含有α,β-不饱和酮、芳环，使其具有作为氢键受体、亲电性、亲酯性且整个分子表现出适当柔性，能与不同的受体结合，表现出多种生物活性。查尔酮类化合物对肿瘤发生、发展的多个阶段均有显著作用，包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡以及抑制肿瘤的发生和转移等。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种喹唑啉酮与α，β-不饱和酮轭合衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述衍生物在作为原癌基因c-MYC转录调控阻断剂制备抗癌药物中的应用。

本发明在喹唑啉酮结构基础上，与α,β-不饱和酮结构轭合得到新型的喹唑啉酮与α,β-不饱和酮轭合衍生物，该类衍生物具有抑制原癌基因c-myc转录和翻译的抗肿瘤作用。

进一步地，本发明所提供的该类喹唑啉酮与α,β-不饱和酮轭合衍生物能够抑制原癌基因c-myc转录和翻译，抑制多株肿瘤细胞的增殖，具有广泛的抗肿瘤效果。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明提供一种喹唑啉酮与α，β-不饱和酮轭合衍生物，所述喹唑啉酮与α，β-不饱和酮轭合衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示：

其中，R₁为氢、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基；R₂为氢、苯基、取代苯基、苯并杂环化合物；

取代基选自C_1-5烷基、C_1-8烷氧基、卤基、苯基、胺基、五元或六元杂环基。