[发明专利]一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮(Ⅱ)的制备方法。利用羟基乙腈和1,2‑二卤乙烷发生取代反应制备卤代乙基氧基乙腈Ⅳ，然后与对硝基苯胺Ⅲ经取代反应、酸性下环化生成4‑(4‑硝基苯基)吗啡啉‑3‑酮Ⅴ，4‑(4‑硝基苯基)吗啡啉‑3‑酮Ⅴ经氢化还原得到4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮Ⅱ。本发明所用原料价廉易得，成本低；工艺路线简洁，安全环保；所设计的各步反应选择性高、产率高，为高纯度4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的制备提供了保证，有利于高纯度利伐沙班的工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种吗啡啉-3-酮衍生物的制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。其2011年至2016年的市场销售额迅速增长，也已超过55.6亿美元，使其成为心血管药物发展史上一新的里程碑，因此，开发高纯度、低成本的利伐沙班的制备方法具有重要意义。

利伐沙班(Ⅰ)的结构式如下：

其中，4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)是合成利伐沙班的关键中间体，目前4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的主要合成路线如下：

一、利用对氨基碘苯经溴苄保护得到N,N-二苄基对氨基碘苯，然后和吗啡啉-3-酮反应制备4-(4-二苄基氨基苯基)吗啡啉-3-酮，氢解脱苄基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，描述为如下合成路线1(参见CN101772496A)：

该方法原料对氨基碘苯价格较高，和吗啡啉-3-酮反应所用催化剂和碱性二胺配体的量大，总收率低，不利于工业化生产。

二、利用N-(2-羟基乙基)苯胺于高浓度氢氧化钠溶液中，和氯乙酰氯经反应制备4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，描述为如下合成路线2(参见CN102822167A)：

该方法使用混酸硝化时，废水量大，不利于环保。另外硝化反应选择性不高，存在邻位硝化副产物，难以彻底分离，最终导致利制备的伐沙班杂质较多。

三、利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料，经缩合、环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，描述为如下合成路线3(参见CN103804221A)：

该方法所用原料氯乙基氧基乙酰氯、溴乙基氧基乙酰氯价格较高，另外存在混酸硝化的不足。

四、利用对硝基卤化苯和乙醇胺、氯乙酰氯“一锅法”制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，描述为如下合成路线4(参见CN103980221A)：

该方法所用原料价格相对便宜，并克服了混酸硝化的不足。但是对硝基卤化苯的活性较高，对硝基卤化苯和乙醇胺反应生成产物对硝基苯胺基乙醇的同时，生成少量副产物对硝基苯氧基乙胺，产物对硝基苯胺基乙醇和副产物对硝基苯氧基乙胺继续和氯乙酰氯进一步缩合导致一系列的副产物，见合成路线5所示，不利于制备高纯度4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。