[发明专利]一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法

说明书

本发明公开一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法。具体涉及在钯碳/酸或1，2‑二氯苯催化体系下，将式III化合物“一锅法”转化为式II化合物的反应步骤，其中式II、式III中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。该方法操作简便，成本低，适合于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂及其衍生物的制备方法。

背景技术

近年来对糖尿病发病机制的深入研究，为II型糖尿病的治疗提供了越来越多的途径。而钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose transporter 2，SGLT-2)抑制剂的发现，为糖尿病的治疗提供了又一新的思路。SGLT-2的功能是负责转运葡萄糖。SGLT-2抑制剂的治疗机制是通过选择性抑制SGLT-2的活性来降低血糖。选择SGLT-2作为靶点，一方面是因为它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是因为它仅表达于肾脏。由于SGLT-2抑制剂不介入葡萄糖代谢，因此该治疗方法是一种新颖的血糖控制方法。目前的研究还发现，SGLT-2的作用机制不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降。因此，有理由认为SGLT-2抑制剂用于当前II型糖尿病的治疗具有良好的前景。

WO2012019496公开了一种有效的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，其中R₁-R₆如WO2012019496文中所定义，结构如下：

WO2010023594公开了类似的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，其中R₁-R₂如文中所定义，结构如下：

该类化合物结构复杂，合成路线较长，尤其是工艺中有关五元杂环的构造的方法和羟基保护的脱除对整个工艺收率影响较大。WO2012019496公开了利用三氟乙酸构造五元杂环，再利用钯碳/1，2-二氯苯条件脱SGLT-2抑制剂中苄基保护基的方法，其脱羟基保护基的反式如下：

而WO2010023594则公开了利用钯碳/HCOOH条件脱SGLT-2抑制剂中苄基保护基的方法，终产物的收率为44％。

因此，如何针对现有工艺进行优化与改进，从而简化实验操作、提高反应收率，提供一条经济、绿色且适合工业化大规模生产的工艺路线仍然是亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供了式II化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，

包括：在钯碳/酸或1，2-二氯苯催化体系下，将式III化合物“一锅法”转化为式II化合物的反应步骤；

其中，环A为苯基，所述的苯基进一步被1-4个卤素和-OR₄所取代；R₁为卤素、C_1-6烷基；R₂和R₃各自独立地选自氢原子或氘原子；R₄为C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基可以进一步被1-3个选自氘原子、卤素、C_1-6烷氧基或C_3-10环烷氧基的取代基所取代；X，Y为羟基保护基团，优选为烷基或苄基。

通常所述“一锅法”即在同一反应体系中，连续进行多步反应获得目标产物，期间无需中间体的处理或物料填补。具体地说，本发明采用“一锅法”合成制备式II化合物，即在钯碳/酸或1，2二氯苯催化体系下，完成脱羟基保护基和构造五元环的步骤获得目标产物，期间脱羟基保护基步骤与构造五元环的步骤不分先后顺序。