[发明专利]质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种串联反应合成一类四环吲哚生物碱骨架的方法。反应通式如下所示，该方法的反应底物为具有不同取代基的吲哚炔酰胺，催化剂为樟脑磺酸(CSA)、磷酸二苯酯(DPP)、对甲基苯磺酸(TsOH)、对硝基苯磺酸(NsOH)或双三氟甲磺酰亚胺(HNTf₂)，反应所需的介质为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃或丙酮。反应可通过低温或室温搅拌进行。此反应在质子酸存在的条件下可将吲哚炔酰胺底物经串联环化直接生成一系列含四环吲哚骨架的化合物，具有操作简单、应用范围广、副产物少、收率高和反应绿色等特点。

技术领域

本发明涉及一种经质子酸催化的高效合成一类四环吲哚生物碱骨架的方法。具体涉及具有不同取代基的吲哚炔酰胺底物在质子酸催化条件下，经过串联环化反应合成一类四环吲哚生物碱骨架的方法。

背景技术

吲哚类生物碱是自然界中广泛存在的数量众多、结构各异、活性显著的一类天然产物。而含有四环骨架的生物碱是吲哚类生物碱中重要的一个分支，很多具有该结构单元的天然产物，如具有抗肿瘤活性的长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)，具有选择性兴奋脊髓、增强骨骼肌紧张度作用的士的宁(Strychnine)等均已被开发成药物并广泛应用于临床，而且含该母核的蕊木属生物碱Kopsinie、马钱属生物碱Akuammicine、白坚木属生物碱Vincadifformine均具有一定程度的抗肿瘤活性。因此，针对吲哚生物碱及其衍生物的合成发展一种简易高效的方法具有重要的化学及生物学意义。目前已报到的有关该骨架合成的方法如下。

早在1975年,Büchi课题组以色胺衍生物7-1为起始原料，经过两步反应得到了关键反应Robinson-type环合的反应前体7-3，利用BF₃·Et₂O活化Michael受体，富电的吲哚3位对Michael体系进行加成，随后酮羰基的α位对亚胺离子进行捕获，完成四环吲哚7-4的制备。(J.Am.Chem.Soc.1975,97,6880.)

1978年Seiichi Takano等人利用1,4-加成串联烯胺的Dieckmann缩合来构建四环骨架。他们首先以8-1作为底物，回流条件下发生分子内的1,4-加成，环合得到8-2，随后发生Dieckmann缩合生成8-4，再经过两步转化得到8-5，构建出四环骨架。(J.C.S.Chem.Comm.1978,10,943.)

2001年John A.Murphy课题组采用自由基环化的方法来构建四环骨架。具体从底物9-1出发，与9-2发生Mitsunobu得到9-3，脱除PMB，引入叠氮官能团，得到关键中间体9-4，随后发生分子内自由基环化反应，得到化合物9-5，完成了四环骨架的构建。(Org.Lett.2002,4,443.)

2006年，来自Emory University的Albert Padwa教授发展了[4+2]/重排串联方法有效的构建四环骨架。以呋喃环酰胺10-1作为底物发生分子内[4+2]环化，一步构建了两个环，得到10-2，在酸的催化下经过重排得到四环骨架10-4。(Org.Lett.2007,9,279.)

2007年，Catherine Guillou课题组基于分子内的Heck反应发展了一种新奇和通用的方法。他们课题组利用酰胺11-1作为底物，发生了分子内的Heck反应，生成了关键中间体11-2，随后通过四步转化得到中间体11-4，最终发生双Michael加成反应得到四环骨架11-6，为合成吲哚类生物碱提供了重要的中间体。(Org.Lett.2007,9,3101)